遗传性胃癌的概念
从遗传角度，胃癌可以分为散发性胃癌、家族聚集性胃癌、遗传性胃癌(HGC)，分别占胃癌总体的90%、5%～10%以及1%～3%。
①散发性胃癌：主要是指由一系列的癌前病变进一步发展成的胃癌，同样具有相关的遗传物质改变，但是这些遗传物质的改变发生在体细胞，并不造成遗传，对下一代基本不造成影响；
②家族聚集性胃癌：是指一个家族中呈现聚集性发病的胃癌，常因共同的生活环境、饮食、或某些偶然因素造成，且遗传因素在其中也起了重要作用，有30%的家族聚集性胃癌具有CDH1等位基因的突变，因此家族聚集性胃癌的范畴应包括HGC在内；
③遗传性胃癌：为常染色体显性遗传病(或遗传肿瘤综合征)，涉及E-钙黏蛋白1型基因/CDH1等位基因突变或多个错配修复(MMR)基因变异。
根据Lauren分型又可以将HGC大致分为：遗传性弥漫型胃癌(HDGC)、遗传性肠型胃癌。HDGC因伴有细胞黏蛋白的CDH1基因突变，因此大部分为弥漫性浸润胃壁的腺癌。目前HDGC的临床诊疗指南已基本统一；Corso等对遗传性肠型胃癌的诊断治疗也做了进一步规范。
遗传性胃癌的诊断标准
国际HDGC协作组(ICG-HGC)于年制定了HGC的诊断标准:
①遗传性弥漫型胃癌:一级和(或)二级亲属有2例或2例以上患任何组织类型的胃癌,其中1例诊断年龄50岁;一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患弥漫型胃癌,年龄无限制。
②遗传性肠型胃癌:一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患肠型胃癌,其中1例是另2例的一级亲属;连续两代发病;至少有1例发病年龄50岁。
在英、美等胃癌发病率较低的国家中对于遗传性肠型胃癌可采用以下筛查标准:
①一级和(或)二级亲属中有2例或2例以上患肠型胃癌,其中1例年龄50岁;
②一级和(或)二级亲属中有3例或3例以上患肠型胃癌,年龄无限制。
结合实际病例的调查状况，部分中国学者提出了我国HGC家系的筛选标准:
一个家系中至少有3例直系亲属患胃癌;至少有连续两代发病;至少有1例发病年龄≤50岁。以上诊断标准中,应除外遗传性非息肉病性结肠直肠癌(HNPCC)、Li-Fraumeni综合征等。
遗传性胃癌的临床病理特征
相比散发性胃癌，HDGC总体发病率较低,总结目前文献报道其主要临床以及病理特点包括以下几方面:
①男女均可发病,符合常染色体病特点，一般认为HDGC为常染色体显性遗传不完全外显,突变基因外显率为70%～80%；
②发病年龄早,并有早现的特征，最小的病人14岁就死于胃癌,西方的研究报道平均年龄为38岁;
③早期胃癌比例高，这可能是家系中多个成员患胃癌,其它成员早期筛查的原因；
④肿瘤好发部位意见不一，国外研究报道早期病灶多为多灶性，多位于近端，位于远端的报道也有，而国内的研究报道肿瘤位置以胃窦多见,多发病灶并不常见,与散发性胃癌无明显差异；
⑤肿瘤分化差，病理类型以低分化腺癌、印戒细胞癌为主;
⑥病理类型以弥漫型多见，肠型所占比例较少，HDGC多伴有细胞粘附蛋白的CDH1基因突变，病理表现为肿瘤分化差，呈印戒细胞样或孤立癌细胞浸润，伴有间质反应性增生，使胃壁增厚而不形成明显团块；
⑦内镜早期诊断困难，因其常在黏膜下层浸润并呈散在分布，大大增加了内镜检查难度，在诊断过程中应多点取材，进行病理检测。
⑧多伴发胃外肿瘤，最常见为结肠癌以及女性患者的乳腺癌，其它胃外肿瘤还包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、女性患者子宫内膜癌以及男性前列腺癌等。
此处HDGC伴发的结肠癌需与HNPCC伴发的胃癌相鉴别：HNPCC相关胃癌以肠型多见(92%)、高度微卫星不稳定(10%)、胚系错配修复基因突变和错配修复蛋白表达缺失,而HDGC中以弥漫型胃癌多见、仅18%的表现微卫星不稳定,与散发性胃癌相仿,无错配修复基因胚系突变。
此外,乳腺癌和白血病也是HDGC家系中重要的胃外肿瘤,但要注意与Li-Fraumeni综合征（P53基因突变所致）鉴别。
遗传性胃癌的相关基因
胃癌的发生涉及多个癌基因、抑癌基因突变的复杂生物学变化过程。HDGC的基因异常的研究大大有助于发现胃癌发病相关的基因异常。目前HDGC相关的基因异常研究最多的就是E-钙黏蛋白(E-cadherin)基因(CDH1)，DGC,CDH1位于人类染色体16q22.1,包含16个外显子，编码一种钙依赖性细胞黏附蛋白(E-钙黏蛋白)。
E-钙黏蛋白参与形成E-钙黏蛋白-环连蛋白复合体并发挥生物学功能：①黏附功能：它的细胞黏附性使癌细胞不易分离入血或侵袭其他组织而形成远处转移，其组成成员质和量的改变都可能引起复合体的功能异常,导致细胞黏附功能障碍；②此外该复合体还参与细胞内信号传导，控制细胞运动，调节基因的活性。研究者还发现，CDH1具有抑癌基因的作用，防止细胞无限生长分裂以形成肿瘤。
CDH1基因表达异常可见于以下原因:基因突变、杂合性缺失、DNA甲基化等。
目前对于CDH1基因突变与HDGC发病关系的研究主要集中于西方HDGC家系中，迄今为止在HDGC家系中已发现了24种CDH1种系截断突变,这些突变分布于多个人种,然而亚洲人种中尚无此类突变报道。此外,在HDGC家系中还发现了5种CDH1种系错义突变,但对其引起的蛋白质功能改变尚无深入研究。Guilford等在年首次报道了CDH1基因种系突变是引起HDGC的分子基础。他们在一个25人的HDGC家系中发现了CDH1基因第7外显子的最后一个核苷酸由碱基G改变为T,从而影响了mRNA的正常拼接,导致截短蛋白形成，此外该研究组还报道了一处15外显子插入引起的移码突变还有一处13外显子的无义突变。Gayer等在l8个欧洲胃癌家系中发现HDGC中CDH1基因的突变率为30%(3/10)，分别为1个移码突变和2个无义突变,均导致截短蛋白形成。
中国目前的研究中主要报道了HDGC中CDH1的表达异常，而其潜在的机制尚不是特别确定。李晓*等通过免疫组化的方法检测到散发性胃癌以及HDGC中的CDH1表达均低于对照正常胃黏膜组织。何裕隆等也采用免疫组化的方法检测了CDH1蛋白的表达情况，发现HDGC中CDH1表达下调与其他组相比具有显著性差异，且家族HDGC以及伴胃癌家族史胃癌患者的甲基化状态改变显著多于其它组。除CDH1基因外，还有SMAD4/MADH4，桥粒核心糖蛋白基因，BRCA2基因和β-环连蛋白基因(CTNNB1)可能是HDGC的候选基因。
预防性全胃切除的研究现状
对于确定为HDGC家庭的其它成员，应加强定期检查，早期发现病变，及时给予治疗，但是HDGC病理类型以印戒细胞癌为主，常在黏膜下层浸润并呈散在分布，大大增加了内镜检查难度，早期诊断极为困难。目前的文献报道：家族聚集性胃癌中CDH1突变率为25%～50%，突变型CDH1携带者80岁前有＞80%的可能发生HDGC，女性有60%可能发生乳腺小叶癌。以此为依据，CDH1基因突变检测阳性已经作为HDGC临床诊断的补充诊断标准，Fitzgerald等年在此基础上将基因筛查的标准进一步完善：
①放宽对弥漫型胃癌病理类型的限制；
②包含40岁以前发生弥漫型胃癌而无家族史患者；
③包含同时患有遗传性弥漫型胃癌和乳腺小叶癌的患者或家人。
并同时规定开始基因检测的年龄应该在18～20岁，内容应包括直系三代内的家系普查，组织病理学类型的确定以及终生发生胃癌或乳腺小叶癌的风险评估。
现国际上对于CDH1突变阳性的HDGC患者，不管内镜下的结果均推荐进行预防性的胃切除，Hebbard等和Chen等分别在年和年报道了PTG的效果。国际上迄今PTG的总例数不超过例，国内尚无相关的报道。PTG切除范围包括齿状线上1cm食管，幽门下十二指肠，并清扫第一站淋巴结，有学者主张术中上切缘快速冰冻病理检查以确保贲门粘膜全部切除。重建方式采用食管空肠Roux-En-Y吻合，食管-空肠吻合口至空肠-空肠吻合口的距离至少px，以减少反流性食管炎的发生。
预防性全胃切除的机遇与挑战
机遇方面
国内胃癌发病基数大，HDGC患者群的数量可观
近年来，老年患者的整体发病率有所下降，但早发型胃癌(＜50岁发病)和家族聚集性胃癌的发生率无明显变化，甚至有上升趋势。考虑到每年我国40万的胃癌新发病例数,绝对数字并不低,临床上对其应有足够重视。该研究最大的困难之一就是遗传性胃癌家族的积累，但时下正值大数据研究风起云涌之时，依据大数据的理念通过对肿瘤防治中心生存复发随访资料、胃癌高发区的流行病调查资料、肿瘤患者病历资料、户籍管理资料、人口死亡登记资料等的数据采集以及分析，可以帮助我们快速的找到并且筛选出具有研究价值的遗传性胃癌家族（尽可能多的尚存活的先证者、足够多的高危家族成员等）。
PTG术后病理结果印证了基因突变检测的可靠性，因此提示HDGC行PTG的科学性
首先，HDGC有遗传早现现象,第二代患者较第一代患者平均年龄低8.6岁,第三代患者较第二代患者平均年龄低9.7岁。因此对HDGC患者的后代,应提供合适的咨询和指导。其次，Hebbard等研究发现，在接受上消化道内镜检查的23例HGDC家系成员中，只有2例发现胃癌，而实施PTG后组织学检查证实有21例存在胃癌病灶。Chen等对CDH1基因突变携带者术前均进行了薄层CT检查加色素内镜并多点活检，结果12例PTG后证实为胃癌的患者中只有2例在术前被发现。
新一代测序技术使基因突变的研究更加方便、快捷，并使成本不断下降
在转化医学迅猛发展的大背景下，高通量分子生物学检测技术以及系统生物学数据分析技术的进步大大推动了肿瘤相关分子标志物的研究，新一代测序技术的出现使基因突变的研究更加方便、快捷，并使成本不断下降；从遗传性胃癌家族入手，依据遗传连锁分析等方法可以帮助我们更快的找到一部分胃癌发病相关的分子生物学改变；针对海量基因测序结果以及基因芯片结果的数据分析处理技术又可以帮助我们更快的找到可能与肿瘤发病相关的分子标志物，并进一步找到相关信号转导通路的其它成员，由点及面，将单一分子标志物拓展成为分子标志物谱，进一步提高预测诊断的效率。
挑战方面
PTG仍有许多问题亟待解决，大大限制了其在临床中的应用，尤其是其在东方HDGC患者中的应用。
目前PTG的手术指征尚不确切
①CDH1与HDGC发病相关的特异突变位点的确切数量和种类尚不确定，目前研究报道的HDGC家系数量本身就不多，加上从不同家系中找到的CDH1基因突变位置也不尽相同，这就大大影响了辅助诊断标准的制订。
②CDH1与HDGC的相关性在东西方存在差异：CDH1基因胚系突变在胃癌发病率较低的地区的HDGC家系中发生率较高，而在胃癌高发地区的HDGC家系中的发病率较低。但是如前文所述，在中国国内的研究主要集中在HDGC与CDH1表达减少的相关性，而非CDH1突变的相关性。且CDH1在HDGC的发病过程中呈不完全外显，即肿瘤的发生不仅需要CDH1种系突变,还需要另一条野生型等位基因发生体细胞突变或者是表达下降，CDH1启动子甲基化就可以导致CDH1表达的下降，研究还发现,在50%以上的HDGC患者以及40%～80%的散发性弥漫型胃癌患者中都存在CDH1启动子甲基化。这可能会是国内研究中HDGC与CDH1表达减少相关的潜在机制，因此除基因突变以外，启动子甲基化状态与发病的关系也应该列入研究目标之内。
③如前文所述，突变型CDH1携带者80岁前有＞80%的可能发生HDGC，因此不是有了CDH1基因胚系突变就一定会发生胃癌，也就是说如果将CDH1基因胚系突变作为PTG的指征的话，将意味着有一部分携带CDH1基因胚系突变的人将会承受没有实际意义的胃切除手术的风险；这一点在亚洲人群中表现尤为突出，也大大限制了其在我国的应用前景。
最佳手术时机尚不明确
①HDGC的发病年龄跨度较大：欧美胃癌发病率低的国家,HDGC发病平均年龄仅为38岁，国内研究资料中HDGC发病平均年龄为50.3岁,较非HDGC低7岁。
②PTG最好在早期胃癌阶段前进行，此时癌细胞还未发生转移，预后较好。
手术以及消化道重建方式的选择以及术后并发症
PTG全胃切除的术式已被广泛采用，但淋巴结清扫、是否优先采取腹腔镜手术等尚未定论，胃肠道功能性并发症包括幽门括约肌机能丧失而致反流性食管炎，迷走神经损伤而致腹泻、频便，食物通过与胆汁排泄不同步时而致的脂肪吸收障碍形成餐后食物异步症等将不可避免影响术后的生活质量，尤其是对于那部分CDH1基因突变阳性但不会发生HDGC的家族成员，将承受不必要的手术和术后并发症的风险，伦理问题尚待解决。
小结
遗传性弥漫型胃癌的预防性全胃切除本身是转化医学研究领域中具有代表性和前沿性的具体实例，目前恰逢高通量检测技术、数据分析挖掘技术以及大数据理念和技术飞速发展，且在国内尚属空白领域，可谓充满机遇。但鉴于目前国际上的研究现状以及我国遗传性弥漫型胃癌的特点，仍有很多临床问题亟待解决，还会面临很多严峻的挑战，需要我们坚持不懈的努力才可能有所进展。
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