一例发表于《Gastroenterology》的罕见食管炎病例~
病例摘要▎主诉及现病史：
患者，女性，87岁，胸骨后疼痛加重，伴吞咽困难为主要症状就诊。
▎既往史：
既往长期房颤病史，CHA2DS2-VASc评分为5分，曾使用华法林抗凝，一周之前在心内科医生的建议下，改为达比加群（Pradaxa），每天两次。
既往否认饮酒、吸烟或吸*史，近期未使用抗生素、双膦酸盐或含钾等药物。
▎辅助检查：
实验室检查各项指标无异常，胸部CT显示食管弥漫性全周增厚（图A），胃镜检查提示食管下段黏膜大片状纵向脱落占三分之一管腔（图B）。
图A胸部CT显示食管弥漫性全周增厚
图B胃镜检查提示食管下段黏膜大片状纵向脱落占三分之一管腔
▎初步诊断：
结合患者病史及临床表现，考虑达比加群诱导的食管炎（Dabigatran-inducedesophagitis,DIE）可能。停用达比加群，经对症治疗后复查胃镜，黏膜愈合良好，无出血、穿孔、狭窄等并发症。
图C治疗后复查胃镜
药物诱导的食管损伤■药物诱导的食管损伤与药物滞留有关
自年首次报道食管损伤与摄入缓释钾有关以来，目前已有多种药物被证实与食管损伤有关，包括非甾体类抗炎药、奎尼丁、强力霉素、四环素、克林霉素、甲环素、硫酸亚铁、抗坏血酸、氯化铝、茶碱、麦考酚酸盐、华法林、醋酸环丙孕酮和乙炔雌醇、利福平、头孢替安和苯妥英钠等。
通常认为药物性食管损伤是由于药物在食管内滞留与黏膜接触造成的，导致药物滞留的因素有：心血管疾病或纵隔肿瘤引起的食管外压迫、贲门失弛缓症、食管癌、术后吻合口狭窄、胃食管反流病、食管裂孔疝等。
据估计，药物性食管损伤的发生率仅为3.9例/10万人/年，目前为止，据文献报道DIE病例5例[2]-[5]（详见表1），其中男性4例，女性1例，年龄69-90岁（中位年龄为73岁），病例均位于食管中段或下段，内镜下食管远端黏膜纵向脱落是特征性表现。
表15例DIE病例报道
■相关文献回顾
达比加群是一种新型的、直接的凝血酶抑制剂（IIa因子），在非瓣膜性心房颤动患者治疗或预防血栓栓塞事件方面的作用与华法林相当，达比加群与华法林相比，优点在于不需要对凝血系统进行监测，而且食物和药物相互作用方面的问题更少。
然而，服用达比加群的病人发生消化不良、腹泻、上腹痛、恶心、胃肠不适、消化道出血等不良事件的频率更高[6]。年一项全球随机试验显示，服用达比加群的受试者中有16.9%发生非上消化道出血事件，其中胃食管反流病（GERD）相关的事件最为频繁[2]。
日本学者Toya、Yosuke等发表于《JournalofGastroenterologyHepatology》的一项回顾性研究，分析了年3月（日本达比加群上市日）至年7月之间，医院及8医院行胃镜的例患者的数据，在91例被证实曾服用达比加群（或mg，每天两次）的患者中，共有19例发生了DIE，这提示达比加群可引起约20.9%的食管黏膜损伤。
19例DIE阳性患者（20.9%）中，分别有男性14名、女性5名，年龄58-85岁不等（中位年龄为75岁）。行胃镜检查时发现，13例（68.4%）患者出现临床症状，包括食欲减退（2例）、吞咽困难（2例）、胸痛（1例）、胃灼热（2例）、恶心（2例）、上腹痛（2例）、腹胀感（1例）和黑便（2例），6例（31.6%）无症状患者因胃癌筛查而行内镜检查。
18例患者呈食管黏膜纵向剥离（94.7%，图D），活检示食管鳞状上皮脱落伴嗜酸性变性和炎性浸润（图E），2例（10.5%）患者呈全周性黏膜剥离，1例患者食管全周和纵向剥离均有。
19例DIE患者病变均位于食管中下段，中段2例（10.5%）、下段14例（73.7%）、3例中、下段（15.8%）均有，其他结果包括6例滑脱性裂孔疝（31.5%），3例GERD（15.8%，2例为A级，1例为B级）。
19例DIE患者中有5例（26.3%）进行了临床随访，达比加群停药3例（2例接受华法林治疗），其余2例患者继续服用达比加群，指导患者饮用足够的水，服药后保持直立姿势至少30分钟，5例患者症状和内镜下表现均消失，可见PPI使用频率在DIE阳性和DIE阴性患者之间不显著（52.6%vs40.3%）。因此，使用PPI不足以预防DIE的发生。
图D患者食管黏膜纵向剥离
图E活检示食管鳞状上皮脱落伴嗜酸性变性和炎性浸润
91例患者中共有DIE阳性患者19例和DIE阴性患者72例，包括45名男性和27名女性，年龄从37-94岁不等(平均年龄为76岁）。其中，有症状的DIE患者多于DIE阴性患者（68.4%vs37.5%,P=0.02），咽痛和胃灼热发生率较高（P=0.）。服用达比加群mg每日两次（7/24例,29%）的患者，DIE发生率似乎高于mg（12/67例,18%）的患者，但差异无统计学意义（P=0.25）。
此外，行多因素分析提示年龄、性别、体重指数、达比加群用药时间及剂量、裂孔疝或GERD等与DIE发生率无明显相关性。因此，DIE可能在使用达比加群的人群中是普遍易感的，目前尚无明确的高危因素。
关于DIE■DIE的临床表现及诊断
目前，DIE的发病机制尚不清楚，推测达比加群胶囊中含有的酒石酸可能会对食管黏膜造成局部损伤，随后的蠕动可能导致受损的上皮细胞脱落。
药物性食管损伤症状通常为胸骨后疼痛或胃灼热（60%）和/或吞咽困难（40%），DIE患者常表现为上腹痛或不适、吞咽困难和消化不良（详见表2）。
表2药物性食管炎与DIE内镜下食管远端黏膜纵向脱落是DIE的特征性表现，病理示食管鳞状上皮脱落伴嗜酸性变性和炎性浸润可辅助诊断，鉴别诊断包括天疱疮或寻常天疱疮，嗜酸性食管炎引起的脱落性食管炎。
■DIE的预防及治疗
目前，指导患者服用达比加群具有重要临床意义，是预防DIE最重要的干预措施。
治疗包括停用达比加群，使用质子泵抑制剂护胃，适当的健康教育，包括摄入足够的水和摄入达比加群后保持直立姿势至少30分钟，对临床上需要使用达比加群的患者，尤其是既往有消化系统疾患的老年人，指导服药及必要的预防性用药可有效防止DIE的发生。
达比加群自上市运用以来，耐受性良好，且国内缺乏DIE数据，真实世界DIE的发生率值得进一步探讨，目前研究不应限制达比加群的广泛应用或引起患者的焦虑情绪，更不应导致达比加群向华法林或利伐沙班的广泛式转变。该研究增加了我们对达比加群消化道不良反应的认知度，临床中对服用达比加群患者出现烧心、反酸、吞咽困难、上腹不适等消化道不良反应者，若内镜下表现为食管纵向粘膜脱落，可能需要考虑DIE。参考文献：
[1]ArguetaEA,PanJ,FineS,AnUnusualCaseofEsophagitis,Gastroenterology(),doi: