种易混术语的鉴别要点是什么？
难治性胃食管反流症状：有持续的反流样症状，患者可能既往确诊为GERD，也可能未确诊为GERD。难治性胃食管反流病症状：既往有GERD客观证据（糜烂性食管炎、消化道狭窄、长段Barrett食管，或治疗后反流监测显示食管酸暴露异常）的患者，在治疗过程中存在持续的症状。症状可能与反流无关（合并除GERD外的食管疾病，合并食管外疾病），也可能与反流有关。难治性胃食管反流病：既往已确诊为GERD的患者，尽管接受了药物治疗，仍旧存在GERD的客观证据（糜烂性食管炎，食管酸暴露异常和/或在治疗过程中反流监测显示反流发作次数增加）。这部分患者才是真正意义上的“难治性GERD”。
“难治性GERD症状”，是指既往有客观证据的GERD患者，在至少8周的治疗期内，对稳定剂量的PPI无反应或部分反应。由于增加PPI剂量可以提高GERD治疗的反应率，相较每日1次用药，每日2次用药可以提高抑酸效果。因此，共识建议，临床实践中只有在每日2次PPI治疗失败时才考虑为难治性GERD。
“难治性GERD症状”的患者中，部分是真正的“难治性GERD”，但是这两个术语并不相互排斥。“难治性GERD”是指尽管接受充分的GERD管理，仍旧持续存在GERD的客观证据，包括洛杉矶分级B/C/D级反流性食管炎（RE）、异常的食管酸暴露时间（AET）、和/或反流发作次数增加。“难治性GERD”常见吗？
基于随机试验的数据，约有1/接受标准剂量PPI的GERD患者，治疗8周后症状未完全缓解；尽管接受标准剂量的PPI治疗，在较高级别RE患者中，内镜下未完全缓解（内镜下持续存在糜烂）的情况更常见。持续存在RE的患者比例与采用每日1次还是2次PPI治疗也有关。一项研究中，使用标准剂量的兰索拉唑（0mg）和奥美拉唑（20mg）治疗RE，在LA-A级患者中，有8%的患者存在持续的RE；B级患者中有15%；C级患者中有20%；D级患者有0%。另有一项研究，比较了奥美拉唑20mg和40mg艾司奥美拉唑治疗8周的疗效，在LA-A级RE患者中，治疗失败率分别为9.6%和6%；B级患者中，分别为28.7%和10.6%；C级患者中，分别为29.6%和12.8%；D级患者中，分别为6.2%和20%。可见，在RE中，存在相当比例对PPI治疗没有反应或部分反应的患者。该如何应对“难治性GERD”？
调整生活方式：减重可减少食管酸暴露和反流症状，即使非肥胖患者也是如此；有症状的GERD患者应避免睡前进食，并将床头抬高至少20cm，并左侧卧睡姿。优化抑酸治疗方案：①餐前服用PPI对减轻GERD症状更有效。推荐早餐前、晚餐前0~60分钟，每日两次服用PPI。②PPI在GERD中的疗效与24小时胃内pH4持续时间的比例有关。任何标准剂量的PPI每天服用2次（早餐前和晚餐前）对胃内pH的控制比相同的标准剂量PPI每天服用1次更有效。③对于有持续性RE及经pH监测有持续性酸暴露的患者，建议更换为更有效的抑酸方案。尽管PPI为GERD的治疗带来了革命性的改变，但它也存在一些缺点：（1）PPI在酸性环境下容易不稳定，因此大多数口服剂型为肠溶片，这使PPI吸收缓慢，发挥作用更慢。
（2）在体内需要-5天达到稳定状态。
（）药代动力学受到细胞色素PC19遗传多态性的影响。
（4）PPI之间的差异可能会影响症状控制情况。
（5）即使每天给药2次，对夜间症状控制不理想。
（6）PPI不影响GERD机制或反流事件的频率。
因此，针对难治性GERD的治疗有进一步优化的需求。④与任何每日一次标准剂量的PPI相比，钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），可更有效、更快速控制胃内pH值。P-CAB是一类新型的抑酸药物，以富马酸伏诺拉生片（以下简称：伏诺拉生）为代表，在我国获批用于RE的治疗，并成为共识推荐治疗RE的首选药物。伏诺拉生通过抑制H+/K+-ATP酶的钾离子相关结合位点，能够快速、竞争性的抑制酸分泌，从药理学上克服了PPI的局限性。伏诺拉生具有酸稳定性，无论进食时间如何，其吸收速度很快，血药浓度峰值时间（Cmax）为1.5～2h，半衰期约8h。此外，伏诺拉生的pKa为9.，在pH值为1～2的胃壁细胞内会立即发生质子化，并可同时结合静息和激活状态的质子泵。⑤以胃内pH＞4为生理指标，与任何标准剂量的PPI相比，伏诺拉生的抑酸效果更强，且作用时间更长。在西方人群中，每天使用伏诺拉生10mg、20mg、0mg、40mg，胃内pH＞4的时间比例为60.2%、85.2%、90.1%、9.2%。辅助治疗：考虑夜间服用H2受体阻滞剂；考虑使用巴氯芬；考虑使用局部黏膜保护剂和藻酸盐。有创性治疗：抗反流手术（胃底折叠术）——考虑磁性括约肌增强术；考虑Roux-en-Y胃分流术；考虑经口无切口胃底折叠术（TIF）。小结
尽管接受抑酸治疗，持续存在反流样症状并不少见。在所有难治性反流样症状中有相当一部分为难治性GERD。了解难治性GERD的流行病学、难治性GERD的鉴别要点以及药物治疗方法和进展，有助于临床医生制定出最佳的治疗策略。新型抑酸药物P-CAB伏诺拉生，具有独特的抑酸机制及药理学特性，很好的克服了PPI在抑酸治疗中的诸多不足。同时，伏诺拉生也在临床研究中展示出了理想的有效性和安全性，目前已成为难治性RE的新选择。参考文献：[1]FrankZerbib，etal.ESNM,ANMS.ESNM/ANMSconsensuspaper:Diagnosisandmanagementofrefractorygastro-esophagealrefluxdisease.NeurogastroenterolMotil.Dec28.
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