骨质疏松症（OP）是一种常见的全身性骨骼系统疾病，其特征是骨量减少和骨组织显微结构退化，致骨骼脆性增加，骨折风险增高，多见于绝经后女性和老年男性，根据发病原因可分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松。
抗骨质疏松症药物主要有骨健康基本补充剂（钙剂、普通维生素D）、骨吸收抑制剂（双膦酸盐类药物、降钙素类药物、雌激素类药物、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂等）、骨形成促进剂（甲状旁腺激素类似物）及双重作用机制药物活性维生素D及其类似物、维生素K2类药物、锶盐类药物等。
补充钙剂和普通维生素D是骨质疏松症预防和治疗的基础药物，可降低骨质疏松性骨折风险，但高钙血症及高尿钙症者避免使用钙剂，以避免增加肾结石和心血管疾病风险。普通维生素D可增加肠钙吸收，需定期监测血钙和尿钙浓度，以防引起高钙血症，而活性维生素D及其类似物（α-骨化醇、骨化三醇等）致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时，其剂量越大，发生高钙血症的风险越高，治疗期间注意监测血钙和尿钙，特别是同时补充钙剂者。
此外，甲状旁腺激素类似物（PTHa）特立帕肽可引起一过性血钙浓度轻度升高，用药期间应监测血钙水平，防止高钙血症的发生，禁用于肿瘤骨转移及并发高钙血症者。
那么，开始抗骨质疏松症治疗或是在治疗的过程中，出现了血钙升高，如何处理呢？骨质疏松合并高钙血症时，抗骨质疏松症药物如何使用呢？
成人血清钙正常值2.25~2.75mmol/L，高于2.75mmol/L为高钙血症。根据血钙升高水平，可将高钙血症分为：
1）轻度（血钙值2.75~3mmol/L）；
2）中度（血钙值3.0~3.5mmol/L）；
3）重度（血钙值3.5mmol/L）。
其中高钙危象为血钙水平＞3.5mmol/L。高钙血症发病机制主要有骨质再吸收增加、肠钙吸收增加、尿钙重吸收增加、血液浓缩等4个方面，其中骨质再吸收增加是其主要发病机制。目前兼有抗骨质疏松症与降低血钙的药物主要是双膦酸盐类药物、降钙素类药物、RANKL抑制剂。
（一）双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物为骨吸收抑制剂与骨溶解抑制剂，是焦膦酸盐分子的稳定类似物，其可抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，且减少骨吸收、增加骨质密度，并减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件等，可用于骨质疏松症与高钙血症的治疗，如恶性肿瘤骨转移引起的骨痛、高钙血症及高尿钙症。
静脉使用如帕米膦酸和唑来膦酸可强力有效降低高血钙，当降钙素类药物效果欠佳或严重高钙血症时尽早开始使用。其起效需2~4天，达到最大效果需4~7天，大部分用药后血钙能可降至正常水平，效果可持续1~3周。
若血钙降低不理想，可考虑再次使用，再用药的时间一般在初次用药后7天。
注意事项：
（1）不良反应有胃肠道症状（如恶心、呕吐、反酸、纳差、消化不良、上腹疼痛、轻度腹泻、上腹不适等），主要见于口服类药物，是因药物对消化道黏膜的刺激引起的，多发生于高剂量、长疗程持续治疗者。
（2）急性期反应如骨痛、疲乏、发热、寒战、心神不宁、关节痛及肌痛等，多见于含氮类药物，呈剂量依赖性，唑来膦酸发生率高于帕米膦酸，主要发生于首次使用，多在用药3天内明显缓解，症状明显者可用非甾体类抗炎药物（NSAIDs）或其他解热镇痛药物对症治疗。
（3）可致肾功能受损，唑来膦酸报道最多，特别是大剂量被快速输注时（一般指时间≤15min），当血清肌酐清除率60mL/min时发生急性肾功能不全的风险增加，肾功能损害者慎用，肌酐清除率＜35ml/min者禁用。
（4）罕见颌骨坏死（ONJ），主要见于大剂量注射后及有严重口腔疾病者如严重牙周病或多次牙科手术等，有ONJ高风险者（伴有糖尿病、牙周病、使用糖皮质激素、免疫缺陷、吸烟等）需进行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停3~6个月后再实施口腔手术，术后3个月若无口腔特殊情况可恢复使用，患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者不建议使用。
（5）其他有低钙血症、非典型股骨骨折（AFF）、眼部反应（如非特异性结膜炎、葡萄膜炎和巩膜炎）、心房颤动、肝损害、无症状血浆磷酸盐水平降低、注射部位的轻度反应、皮肤反应（荨麻疹、皮疹、瘙痒症、扁平苔藓等）等。
（6）慎用于活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎者、功能性食管活动障碍、低钙血症者。禁用于致食管排空延迟的食管异常（狭窄或迟缓不能）、不能站立或坐直至少30min者，主要是指口服类药物。
（二）降钙素类药物
降钙素类药物如鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素，通过作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，而抑制骨吸收，并可减少肾小管对钙的重吸收而增加尿钙排泄，进而降低血清钙水平，可用于骨质疏松症与高钙血症的治疗。
其可在12~24h内快速起效，但效果缺乏持久性，同时效果不如双膦酸盐类药物显著，多适于高钙危象者，短期内可使血钙水平降低，用于双膦酸盐类药物起效前的过渡期。
注意事项：
（1）不良反应有恶心、呕吐、头晕、面部潮红等，偶有过敏现象。
（2）其他可见心动过速、低血压、虚脱、腹痛、头痛、胸压迫感、鼻塞、气短、眼痛、尿频、下肢水肿、四肢抽搐等。
（3）慎用于有支气管哮喘或病史者、肝功能异常者。长期用药可见药物失效，即出现“脱逸”现象（多在72~96h内发生），可能是药物的受体结合部位饱和所致，与抗体的产生无关，不适于长期用药。
（4）建议连续使用时间一般不超过3个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。
（三）RANKL抑制剂
地舒单抗为核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂，可与RANK配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，而抑制骨吸收，增加皮质骨和骨小梁的骨密度和骨强度，促进骨重建，并降低血钙，可用于骨质疏松症与高钙血症的治疗，如恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是双膦酸盐类药物抵抗的高钙血症。其平均起效时间约为9天，可维持天。
注意事项：
（1）不良反应有恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘、头痛、疲劳/虚弱、贫血、肌肉或骨痛、外周性水肿、低磷血症、低钙血症、呼吸困难、严重感染（膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等）等。
（2）长期使用可能会过度抑制骨吸收，而出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。低钙血症者禁用。
另外，降低血钙药物还有利尿剂、糖皮质激素、拟钙化合物西那卡塞等。
袢利尿剂通过作用于肾小管髓袢升支粗段，可抑制钠和钙的重吸收而促进尿钙排泄，进而降低血钙，但严重高钙血症者禁用噻嗪类利尿剂，其会减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症。
致高血钙的药物还有锂制剂、大剂量维生素A等，锂制剂会升高甲状旁腺激素（PTH）的调定点，机体需更高的血清钙才能抑制PTH分泌，大剂量维生素A会增加骨吸收而升高血钙。
抗骨质疏松症药物与这些易引起高钙血症的药物合用时，需注意高钙血症的风险。
骨质疏松症治疗前血钙升高，应先明确病因，暂缓治疗，以优先处理引起高钙血症的原发病为主，当达高钙危象水平时应紧急处理。
骨质疏松症治疗过程中若出现高钙血症，首先分析抗骨质疏松症药物的影响，如调剂量或停药后，血钙仍不能下降，看有无其他原因引起的高钙血症。
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作者：punoka来源：好医术
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