患者男性47岁，职员。
主诉：因“肢体麻木、四肢乏力2年，上腹不适1年”于年4月5日入院。
现病史：2年前，患者无明显诱因开始出现双下肢对称性麻木，后进行性出现下肢、上肢乏力伴疼痛。四肢症状以近端明显，活动后加重，休息后缓解。无肌肉自主抽动、肌肉萎缩、肌肉肥大，无皮疹、皮肤瘙痒，无发热、技工手、雷诺现象，无慢性咳嗽、咳痰、喘息，无光敏、粘膜溃疡，无关节肿胀、疼痛、畸形。
1年前患者开始出现上腹不适，伴反酸、嗳气、隐痛不适，无吞咽困难、饮水呛咳，无恶心、呕吐，无呕血、黑便，无慢性腹泻、粘液脓血便等。
医院颈椎+腰椎MRI：颈3/4、4/5、5/6椎间盘向后突出，颈6/7椎间盘向左后突出，颈椎退行性变；腰4/5、腰5骶1椎间盘膨出，腰椎退行性改变。
胃镜：食管炎、慢性非萎缩性胃炎伴糜烂、十二指肠炎，活检：胃窦慢性炎症，食管鳞状上皮单纯性增生。
予以营养神经、抑酸、护胃、康复理疗等治疗后症状无明显改善。上述症状进行性加重，现患者短距离行走即感显著乏力不适，为进一步治疗入我院。
既往史：无外伤，无明确*物药物接触史，无其他基础疾病及传染病史。余无特殊。
个人史：电力职员，吸烟30年，每日约10支，偶少量饮酒，余无特殊。
家族史：父母早亡具体原因不详。姐姐身材矮小先天残疾，具体不详。余兄弟姊妹发育正常。
查体：T36.2℃，P90次/分，R18次/分，BP/78mmHg。神志清楚，对答切题，吐词清晰。面部皮肤见痤疮样皮疹、心肺腹无异常体征。四肢近端肌力5-级，远端5级，四肢近端肌肉压痛，肌肉疲劳试验阳性（肌肉运动不耐受）。双侧肱二头肌反射++，桡骨膜反射++，双侧膝反射、踝反射未引出。双侧巴氏征阴性。双下肢大腿中段以下针刺痛觉减退。
初步检查：
血常规、尿常规、大便常规未见明显异常。
肝功能：丙氨酰氨转移酶U/L，天门冬氨酸氨基转移酶U/L。
肌酶谱：肌酸激酶U/L，肌酸激酶同工酶.5U/L，乳酸脱氢酶U/L。
甲功、电解质、血糖、糖化血红蛋白、D-二聚体等未见明显异常。
胸部CT：双肺弥漫性小叶中心斑点影，细支气管炎可能。
双下肢动脉血管彩超未见明显异常。
诊断思路定位诊断：肌肉、周围神经、消化道等多脏器、系统受累，考虑系统性疾病可能性大。
定性诊断：
Midnights原则：
M（metabolism，代谢性）--分为先天性和后天获得性代谢障碍：患者虽有消化道症状，但正常饮食，不符合常见维生素缺乏、蛋白缺乏、高糖等导致的症状和定位，因此不考虑后天获得性代谢障碍。先天性代谢缺陷，包括溶酶体贮积症、线粒体病、糖脂代谢缺陷、金属代谢缺陷病等临床上一般表现为程度不等的意识障碍、精神症状、全身性或局灶性运动障碍、智力障碍、肝功异常、肌肉受累等，如果累及肌肉可以出现肌肉运动不耐受。本例患者肌肉运动不耐受，因此需考虑先天性代谢性肌病可能。
I（inflammation/immune，炎症/免疫）--患者慢性病程，进展加重，多脏器受累、系统受累，需考虑是否有免疫因素导致。
D（degeneration，变性）--本类疾病通常也是慢性病程、进行性加重，可有肌肉萎缩、认知功能障碍等，患者无上述症状，不支持。
N（neoplasm，肿瘤）--患者病程中无发热、进行性消瘦、淋巴结肿大等全身表现，无局部症状体征，暂不考虑。
I（infection，感染）--患者病程中无发热等全身症状，无呼吸道、消化道、泌尿道感染表现，但胸部CT提示细支气管炎影像学表现，待进一步确诊。
G（gland，内分泌）--患者入院时甲功、血糖正常。无其他内分泌系统异常病史。不考虑内分泌系统相关疾病。
H（hereditary，遗传）--患者姐姐身材矮小发育异常，父母死因不明，外祖父母未提供病史。不排除遗传可能。
T（toxication/trauma，中*/外伤）--无相关病史提供，排除。
S（stroke，卒中）--患者病程、定位均不支持颅内或脊髓血管性疾病。
综上，下一步诊断围绕自身免疫性疾病、感染性疾病、遗传性代谢性疾病展开。
为进一步明确诊断我们完善以下检查：
1.除外自身免疫性疾病方面：
ESR、CRP、白介素-6等炎症因子不高，抗核抗体、抗核抗体谱、免疫球蛋白补体、肌炎抗体谱等未见明显异常。自身免疫性疾病依据不足。
2.除外感染性疾病：
呼吸道病*、torch、G试验+GM试验、PPD、T-spot、乙肝、艾丙梅筛查未见异常，经过经验性抗感染2周复查胸部CT变化不大。纤维支气管镜灌洗液及外周血双标本送NGS（DNA及RNA）均未见明显异常。
3.明确周围神经及肌肉损害：
（1）肌电图及神经传导速度：SCV：双下肢腓浅神经、腓肠神经、股外侧皮神经感觉传导正常；MCV:双下肢胫神经、腓深神经、股神经运动传导正常；F波：双下肢胫神经F波潜伏期正常；H反射：双下肢胫神经H反射传导速度减慢、H波潜伏期延长、H波波幅降低。EMG：双下肢腓肠肌肌电图提示：插入点位延长；肌休可见少量自发电位（纤颤、正锐波）；主动募集MUP正常。
（2）肌肉MRI：双侧大腿及部分盆底肌群水肿，双侧大腿后分肌群脂肪比例增高。
（3）肌肉活检：
左大腿外侧股四头肌：送检骨骼肌肉组织，肌纤维轻度大小不等，少数肌轻度纤维萎缩，散在少数破碎红纤维（RRF），少许肌纤维变性坏死，少许肌纤维内见脂滴空泡，核内移或核聚集不明显，肌纤维胞浆内未见明显糖原空泡或镶边空泡，未见束周萎缩或成群萎缩。肌束膜及肌内纤维组织增生不明显，散在个别炎症细胞浸润。形态符合代谢性肌病，考虑线粒体肌病伴脂质增多。
4.明确遗传代谢性疾病：
（1）患者有运动不耐受，需考虑线粒体功能障碍可能。异常线粒体无法合成ATP，其堆积过多时导致细胞ATP生成不足，需要通过细胞基质以无氧代谢方式补充ATP，乳酸作为伴随产物出现。在动脉血氧稳定前提下，检查患者运动前后血气分析提示：运动前全血乳酸测定：3mmol/L，运动后全血乳酸测定：10.6mmol/L，提示线粒体功能障碍。结合肌肉活检结果，考虑线粒体肌病可能性大。
（2）完善基因全外显子检测，结果未回。
5.患者中枢神经系统是否有病变？
（1）脑MRI：双侧大脑深部白质可见斑点状FLAIR高信号影，双侧侧脑室旁见帽状或铅笔样薄层FLAIR高信号。
（2）脑脊液分析：
颅内压正常范围，有核细胞数3×/L，蛋白mg/L，糖及氯化物正常。
综上，根据患者四肢无力、运动不耐受、全血乳酸增高、横纹肌溶解、消化道动力障碍、周围神经病变等临床表现及肌肉活检、影像学检查，患者拟诊：线粒体肌病，考虑线粒体神经胃肠型脑肌病可能性大。
并且予以对症治疗后出院等待基因检测结果。
线粒体神经胃肠型脑肌病介绍
线粒体神经胃肠型脑肌病(MitochondrialNeurogastrointestinalEncephalopathyDisease，MNGIE)是一种特殊类型的线粒体肌病，累及多系统功能的遗传性疾病。以进行性胃肠动力障碍、恶病质、眼睑下垂/眼肌麻痹、脑白质病、脱髓鞘性周围神经病（表现为感觉异常（刺痛感，麻木和疼痛）和肢体肌无力为主要表现。各种临床表现出现的顺序无法预测。
一、流行病学
MNGIE综合征由Okamura及其团队首次报道于年[1]。目前为止全球共报道约例，广泛分布于不同种族的人群中，包括西班牙人、非洲人、美国人、西欧人、中国人、印度人、德系犹太人、中东和加拿大人[2]，估计在欧洲的患病率为百万分之一（Orphanet报告，年），中国首次报道个案为年[3]。
二、病因及发病机制
目前已知TYMP基因(位于常染色体22q13.32)发生突变会导至MNGIE综合征，此基因与胸腺嘧啶磷酸酶(thymidinephosphorylase，TP)的制造有关，胸腺嘧啶磷酸酶可将胸腺嘧啶(thymidine)分解为较小的分子，调节细胞中核甘(nucleoside)的浓度。TYMP基因若发生突变，将严重影响胸腺嘧啶磷酸酶的活性，患者因为此酵素的活性降低或失去活性，导致体内胸腺嘧啶的浓度大幅提升。研究认为胸腺嘧啶过量对粒线体DNA(mtDNA)是有害的，胸腺嘧啶磷酸酶的缺损和胸腺嘧啶的堆积将干扰mtDNA的维持和修复机制，使突变累积于mtDNA，让mtDNA变得不稳定，也会使患者粒线体内的mtDNA变少(mtDNAdepletion)，进而损害线粒体的正常功能。
TP主要在胃肠系统、脑、周围神经、自主神经、脾等组织和器官中表达；TP活性与临床症状的严重程度之间存在着一定的相关性。当TP＜10％时，导致典型的MNGIE表现；TP10％-15％，表现为迟发－轻型MNGIE；TP26％-35％，一般为无症状携带者[4]。
三、遗传模式
MNGIE综合征为常染色体隐性遗传疾病。
四、临床特征
MNGIE综合征普遍临床表现为胃肠道运动障碍、恶病质、周围神经病变、眼外肌麻痹和白质脑病。脑白质病变在疾病早期可无症状。大约50%的患者出现胃肠道症状，20%的患者出现眼部症状，大多数患者在发病时有周围神经病和/或肌病症状[5]。部分病人可出现听力损害、少数人会出现心脏并发症，包括左心室肥大、心律失常、心肌病和心内膜炎。
五、诊断
运动不耐受患者或肌病患者出现胃肠道运动障碍、恶病质、周围神经病变、上睑下垂和外眼肌麻痹需怀疑MNGIE。患者可有与常染色体隐性遗传模式一致的家族病史；另可进行基因检测确认患者的TYMP基因是否带有两个副本的基因突变，或进行生化检查来确认胸腺嘧啶磷酸酶的酵素活性是否明显减少、血浆中胸腺嘧啶或去氧尿嘧啶(deoxyuridine)的浓度是否升高。
六、鉴别诊断
本病需与其他类型线粒体脑肌病、食管炎、慢性胃炎、肠系膜上动脉综合征、神经性厌食以及家族性淀粉样变性多神经病、慢性炎症脱髓鞘多发性神经病、氧化磷酸化（Oxidativephosphorylation，OXPHOS）疾病、重症肌无力、脑白质营养不良、炎性肌病等鉴别。
七治疗
目前，还没有针对MNGIE患者的特异性治疗方法，主要为针对症状给予支持性治疗。包括改善吞咽困难的状况并保护呼吸道、止吐剂、胃造口及给予肠道外营养、以适当抗生素治疗肠内细菌过度增殖造成的问题、以抗郁药及抗癫痫药物治疗神经病变症状、特殊治疗：介入、物理治疗及职能治疗等；补充剂可参考其他线粒体肌病如辅酶Q10、核*素、维生素B1等。此外，需针对吞咽功能异常预防并发症的发生，例如吸入性肺炎。患者需避免服用干扰粒线体功能的药物，如丙戊酸钠、苯妥英钠、氯霉素、利奈唑胺、氨基糖苷、挥发性麻醉剂和四环素等，经肝代谢为主的药物需谨慎评估后使用。针对病因治疗，目前有两种实验性治疗策略初见成效：一是直接提高脱氧核糖核苷，包括血液透析和腹膜透析透析（CAPD）[6]；二是引入缺陷酶，胸苷磷酸化酶，包括血小板输注[7]、异基因造血干细胞移植（AHSCT）[8]、红细胞包被胸苷磷酸化酶（EE-TP）[9]。
参考文献
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1.OkamuraK,SantaT,etal.Congenitaloculoskeletalmyopathywithabnormalmuscleandlivermitochondria［J］.JNeurolSci,,27:79－91.
2.BridgetEBax,Mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy:approachestodiagnosisandtreatment.JTranslGenetGenom.Mar30;4:1-16.
3.许二赫等.线粒体神经胃肠型脑肌病的临床和病理分析.中风与神经疾病杂志[J]，，30（5）：-.
4.LimSE,CopelandWC,etal.DifferentialincorporationandremovalofantiviraleoxynucleotidesbyhumanDNApolymerasegamma.JBiolChemJun29;(26).
5.GaroneC,TadesseS,etal..Clinicalandgeneticspectrumofmitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy.Brain.;:–32.
6.SpinazzolaA,MartiR,,etal.Alteredthymidinemetabolismduetodefectsofthymidinephosphorylase.JBiolChem.;:4–33.
7.LaraMC,ValentinoML,etal..Mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy(MNGIE):biochemicalfeaturesandtherapeuticapproaches.BiosciRep.;27:–63.
8.HalterJ,SchüpbachW,etal.AllogeneichematopoieticSCTastreatmentoptionforpatientswithmitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy(MNGIE):aconsensusconferenceproposalforastandardizedapproach.BoneMarrowTransplant.;46:–7.
9.BridgetE.Bax,MichelleLevene,etal.ErythrocyteEncapsulatedThymidinePhosphorylasefortheTreatmentofPatientswithMitochondrialNeurogastrointestinalEncephalomyopathy:StudyProtocolforaMulti-Centre,MultipleDose,OpenLabelTrial.J.Clin.Med.,8(8),.
END作者介绍：王嘉佳重庆医院
风湿免疫科
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