作者医院肝胆外科董家鸿叶晟
在《年肝胆外科领域年度进展（上）》中回顾了年肝胆外科的部分研究亮点，包括精准肝脏外科理念、先天性胆管囊状扩张症和门静脉高压治疗进展。在本文，我们聚焦肝细胞癌、肝门部胆管癌等领域的研究热点。
肝细胞癌
分子生物学新进展
年的一项最新研究发现，随着反映炎症和代谢的生物学标志物水平的升高，肝细胞癌（HCC）发生风险升高。如反映糖尿病、肥胖、肝脏炎症的标志物C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、C肽（C-peptide）、非高分子量脂联素及谷氨酸脱氢酶（GLDH）的水平升高与HCC的发生密切相关。
大多数HCC是在由慢性炎症[如乙肝病*/丙肝病*（HBV/HCV）或肝脂变等]导致的严重肝纤维化和肝硬化的基础上形成的，肝纤维化的发展和演进与肝细胞死亡和随后的炎症反应密切相关，而后两者均与受损的肝细胞内活性氧（ROS）累积有关。
此外，年的一项研究发现，NF-κB/STAT3/JNK信号通路轴、炎性小体（inflammasome）和细胞老化（cellularsenescence）是肝纤维化进展至HCC过程中的几个关键调节分子。肝细胞内的IKKβ（激活NF-κB所必需的I-κB激酶复合体的催化亚基）和p38α（p38是ras-诱导的细胞老化所必需的，是一重要的抑制肿瘤防御机制）通过抑制ROS累积和炎症反应抑制肝细胞癌变。
因此，有报道指出，对于乙型肝炎e抗原（HBeAg)阳性的乙肝或肝硬化患者，长期服用抗乙肝病*药物可减缓肝硬化的进程，并降低在此基础上发生HCC的风险。
重新认识HCC患者行肝移植标准
对于肝脏储备功能良好的早期肝癌患者，单纯根治性切除手术较移植简单，且手术成功率较大、风险较小，无须因等待供肝而延迟治疗，加之费用较低，易为患者和家属接受。
虽然肝切除术后肝癌复发率明显高于肝移植术后，但由于影像技术的进步和再次切除、射频消融（RFA）、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）等补救治疗方法的积极应用，肝切除术后5年生存率与肝移植后相比无显著差异。
因此，对于肝脏储备功能较好、肿瘤解剖学位置适合肝切除的小肝癌患者应首选根治性切除手术。早期肝癌根治性切除术后复发，如不能再次行肝切除时，仍可考虑行补救性肝移植治疗。目前国内外研究表明，一期肝移植与部分肝切除术后复发后再行二期肝移植的预后无显著差异。
以往，合并肝硬化的早期肝癌被视为肝移植的最佳适应证，因患者肝储备功能受损，单纯根治性切除手术风险增加。且由于肝癌发生的多中心起源特性，剩余的硬化肝脏将成为术后滋生新发癌灶的“温床”。肝移植在完整切除肿瘤的同时也移除了硬化的肝脏，消灭了新发癌灶滋生的土壤，术后可望获得与因良性终末期肝病行肝移植者相似的生存率。但因供肝短缺，相当多的此类患者无法及时行肝移植治疗。
年有国外研究指出，对于伴有ChildA级肝硬化的可切除HCC患者[符合美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准]，肝移植（LT）与肝切除（LR）术后的5年总体生存率（OS）分别为58.4%和45.1%（P=0.56）；而对于符合米兰标准的HCC患者，LT与LR的5年OS分别为57.9%和42%（P=0.29），5年生存率相似。此外，对于极早期的HCC（直径≤2cm），LR组的10年存活率与LT组类似。
因此，鉴于供肝的短缺，对于伴ChildA级肝硬化的可切除肝癌患者行LR仍是一种合理的治疗选择。
肝门部胆管癌
理念更新
肝门部胆管癌（HC）是累及肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管黏膜上皮癌，被认为是肝胆外科领域最具挑战性的难题之一。
以往认为，HC与肝内胆管癌（IHC）和胆管细胞-肝细胞混合性癌（cHC-CC）都来源于胆管上皮，且具有相似的生物学特性。但年的研究发现，HC与胰腺导管腺癌（PDAC）更为相似。
从胚胎发生学上来看，肝内小胆管起源于管板期胆小管（bileductules）或赫林（Herings）管的肝前体细胞，IHC和cHC-CC的发生与肝内小胆管的恶性转变有关。而胰腺-肝外胆管的前体细胞与肝外胆道和腹侧胰腺的形成有关。
此外，PDAC和HC还具有相似的组织病理学改变。前梯度蛋白-2和SP等免疫表型、“胰十二指肠同源盒”（PDX-1）和“发状分裂相关增强子-1”（HES-1）等转录因子在PDAC和HC中通常高表达；而神经细胞黏附分子（NCAM）和上皮膜抗原在cHC-CC中常有较高表达。以上分子在IHC中的表达介于HC和cHC-CC之间。
新指南的制订
对于HC的治疗，国际上尚缺乏临床实践指南或专家共识。我国虽拥有世界上最大规模的肝门部胆管癌病例数量，但因各地的医疗水平参差不齐，导致在HC的病情评估、治疗决策、手术方式及非手术治疗等方面普遍存在不规范问题，使得这一复杂难治疾病的总体治疗效果很不满意。
年，中华医学会外科学分会胆道外科学组组织国内相关领域专家，基于循证医学的原则，制订了肝门部胆管癌诊断和治疗新指南，旨在为我国HC的规范化治疗提供指导意见。
俾斯麦斯-科莱特（Bismuth-Corlette）分型可对癌肿累及胆管树的部位、范围及可切除性进行初步的评估，而国际胆管癌协会分期系统可对癌肿累及胆管树及邻近组织结构的状况、病情严重程度、可切除性、术式选择及患者的预后进行较为全面的判断。
HC具有多极化浸润转移的生物学特性，癌肿可沿胆管树向近端和远端胆管浸润，同时可突破胆管树和侧方侵犯邻近的门静脉、肝动脉和肝实质，且常有区域性的淋巴结和神经丛转移。因此，根治HC应切除受累的肝实质、尾状叶及廓清区域淋巴结和神经丛（应清扫包括肝门区及肝十二指肠韧带、肝总动脉周围、腹腔干右侧及胰头后的淋巴结和神经组织）。
HC的可切除性应从肿瘤病理边界与胆管分离极限点的关系、预留肝脏的血管结构、预留肝脏的储备功能、手术团队及所在医疗机构的支持条件这四个方面做出全面的评估和判断。
对梗阻性*疸合并胆管炎、胆红素＞5mg/dl且同时须行大范围肝切除及选择性门静脉栓塞的HC患者，建议实施术前胆道引流（预留侧肝叶）。联合大范围肝切除仅适用于存在以下情况的患者：①单侧肿瘤侵犯超过P点或U点；②单侧不能切除重建的血管侵犯；③单侧肝叶萎缩或肝内转移的BismuthⅢ、Ⅳ型HC。
对于肿瘤局限在肝内、常规手术无法切除或合并原发性硬化性胆管炎或肝功能失代偿且无淋巴结及肝外转移的HC患者，可考虑选择肝移植治疗。但由于术前判断淋巴结及肝外微转移往往较困难，因此肝移植治疗HC的效果不佳。
年有国外研究报道采用新辅助放化疗后行肝移植治疗不可切除的HC取得了良好的效果，即先在2周内行50~60Gy的立体定向体部放疗（SBRT），休息1周后，予患者mg/（m2d）的卡培他滨（capecitabine）并持续至肝移植手术，切除的肝脏病理显示大块肿瘤坏死和纤维化，细胞凋亡指数明显增加，患者1年生存率可达83%。
联合肝劈离和门静脉结扎的二期肝切除
联合肝劈离和门静脉结扎的二期肝切除（ALPPS）首先由德国学者汉斯（Hans）于年报道，并迅速引起国际肝胆外科学界的广泛反响。
手术简介
ALPPS的一期手术主要包括原位肝脏劈离和右侧门静脉结扎（或离断），待预留的左外侧叶迅速增生后，再行二期手术切除右侧病肝。
大块肝切除手术安全性的一个重要指标是预留肝体积（FLR）的大小。正常肝脏的FLR应不小于25%，对于有肝功能障碍（如肝硬化）或有肝损伤（多次化疗）的患者其FLR应更高（＞40%），而且FLR与患者的体重比应≥0.5%，否则肝切除术后易导致肝功能衰竭而致手术失败。
以往增加FLR的方法主要有：①介入下行荷瘤侧门静脉栓塞（PVE）或外科结扎门静脉，4~8周后待荷瘤侧肝叶萎缩而预留侧肝叶增生后再行手术切除病侧肝脏；②对于双叶多发或转移性病灶先行一叶肝肿瘤的切除或局部消融治疗，术后恢复4~6周待无瘤肝叶增生后，再完全切除对侧荷瘤肝叶。但术后部分患者在等待期或切除手术时发生肿瘤进展或转移，从而导致治疗失败。其原因可能与等待肝增生的时间过长或肝再生促进肿瘤生长有关。
ALPPS在一期手术时原位劈离肝脏并结扎（或离断）右侧门静脉，只保留肝动脉血供和肝静脉流出道，并将病侧肝叶覆以塑料膜以彻底阻断左右肝叶的侧支血流，从而使术后预留肝叶迅速增生肥大，达到安全的大块肝切除的FLR标准，ALPPS二期手术再切除荷瘤肝叶（图）。
我国开展现状及尚存问题
ALPPS使以往难以经手术切除病灶的患者（如肝门部胆管癌、巨大肝癌、多发的双叶肝原发性或转移性恶性肿瘤）有了手术根治的机会。医院、医院医院均已经成功开展了ALPPS手术并取得了良好的效果。
但由于ALPPS刚开展不久，仍有许多问题有待于进一步明确：①虽然肝脏劈离后肝再生较PVE迅速，但快速肝再生对肝肿瘤的生长有促进作用；加之病肝侧门静脉结扎后其肝动脉血流量会相应地增加，而肿瘤主要依赖于动脉血供，相应也促进肿瘤的生长；而且病侧肝叶仍有肝静脉与机体相通，肿瘤的进展与转移仍是影响手术效果的重要因素；②原位肝劈离后由于病侧肝脏仍在体内，其炎症反应及炎症介质的释放较常规手术明显，加之病侧肝的断面或右肝管的胆漏引起的炎症反应，对机体心、肺、肾等重要脏器的影响仍须进一步评估，处理不当会影响术后患者的生存率。因此，加强这方面的基础研究很有必要。
肝脏移植面临新的希望与挑战
20世纪90年代以来，肝移植技术的迅猛发展使得供肝短缺的矛盾更加突出。有限的脑死亡器官捐献数量远不能满足巨大的需求，因此，心脏死亡器官捐献作为扩大供体器官来源的重要途径再次引起人们的