中华消化杂志,,40(08)赵希,贾玉婷,陈棒,等.
摘要目的探讨无效食管动力(IEM)在非糜烂性反流病(NERD)诊断中的作用及其与酸暴露的关系。
方法回顾性选择年3月至年5医院行胃镜、食管高分辨率测压(HRM)、24hpH值监测的具有GERD样症状，且胃镜检查无食管黏膜和结构异常改变的患者，基于罗马Ⅳ诊断标准重新评估，诊断分型为NERD、反流高敏感(RH)、功能性烧心(FH)。分析比较IEM患者食管HRM和酸反流相关参数的变化。统计学方法采用采用独立样本t检验、非参数检验和卡方检验。
结果共收集例患者资料，排除食管胃连接部(EGJ)流出道梗阻和重度食管动力障碍患者37例(8例贲门失弛缓症、9例EGJ流出道梗阻、4例远端食管痉挛、14例无效收缩、2例高收缩食管)、内镜下反流性食管炎53例(洛杉矶分级A级20例、B级15例、C级13例、D级5例)。最终例患者入组，男60例，女78例，年龄为(50.1±14.1)岁，包括NERD36例，RH44例，FH58例。按照食管HRM芝加哥分类标准将例患者分为IEM组(46例，其中NERD15例，RH12例，FH19例)和测压正常组(92例，其中NERD21例，RH32例，FH39例)。两组诊断为NERD、RH和FH的患者比例比较，差异无统计学意义(P0.05)。IEM组下食管括约肌(LES)长度[2.70(2.40，3.00)cm比3.00(2.70，3.20)cm]、LES静息压呼吸平均值[16.55(7.98，22.95)mmHg比19.10(14.15，25.68)mmHg,1mmHg＝0.kPa]、远端收缩积分[.90(.08，.45)mmHg·s·cm比.40(.38，.80)mmHg·s·cm]和EGJ收缩积分[37.86(26.97，46.78)mmHg·cm比45.19(35.39，58.20)mmHg·cm]均低于测压正常组，差异均有统计学意义(Z＝3.33、2.09、8.09、2.90，P均0.05)；两组的呼气末LES静息压、4s完整松弛压、远端收缩延迟、上食管括约肌(UES)静息压、UES残余压、UES基线松弛时间、UES恢复时间、EGJ分型和食管酸反流相关参数[总酸暴露时间(AET)、立位AET、卧位AET、反流事件和Demeester评分]比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。将36例NERD患者分为IEM组(15例)和测压正常组(21例)。IEM组远端收缩积分低于测压正常组[.10(.60，.60)mmHg·s·cm比.00(.20，.65)mmHg·s·cm]，差异有统计学意义(Z＝3.93，P0.01)；两组的EGJ分型、其他HRM相关参数和酸反流相关参数比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。
结论IEM与NERD的诊断无关；表现为IEM的胃镜阴性GERD样症状患者或NERD患者除食管体部动力减弱外，评价抗反流屏障功能的EGJ形态分型与IEM也无关；在NERD患者，IEM与食管酸暴露的关系还需要进一步研究。
随着功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准[]和年GERD里昂共识[]的发布，对具有GERD样症状人群的诊断越来越精细化，对GERD的诊断也更加严格。GERD分为反流性食管炎、非糜烂性反流病(non-erosiverefluxdisease，NERD)和Barrett食管3种类型。以胃灼热、反流为主诉的患者，内镜下食管表现大多为阴性，而针对这部分患者的诊断更精细化到反流高敏感(refluxhypersensitivity，RH)和功能性烧心(functionalheartburn，FH)，特别是其与NERD的鉴别诊断给临床带来了挑战。目前GERD的诊断方法仍以胃镜、24hpH值监测、食管高分辨率测压(high-resolutionmanometry,HRM)和PPI试验治疗的综合评价最为推荐，其中24hpH值监测成为功能性食管疾病与NERD鉴别诊断的最重要手段。食管HRM在GERD诊断中的作用有一定的局限性，但其在鉴别严重食管动力障碍性疾病和评估食管动力、抗反流屏障功能的作用已经明确。食管HRM诊断的无效食管动力(ineffectiveesophagusmotility，IEM)是最常见的食管动力异常表现]，但是IEM病因诊断的高异质性和在GERD中的意义尚未明确，不同的研究给出了矛盾的结果，使两者之间的关系一直存在争议[]。本研究通过比较IEM和测压正常的具有GERD样症状患者食管HRM参数和酸暴露相关参数的差异，评价IEM与NERD的关系并探讨IEM评估酸暴露的价值。
对象与方法一、研究对象回顾性分析年3月至年5月就医院胃肠内科有胃灼热、反流症状且胃镜检查食管黏膜或结构无异常改变，并行食管HRM检测和24hpH值监测的患者资料。排除消化道肿瘤、消化道手术史、消化性溃疡、Barrett食管、嗜酸性食管炎和食管HRM检查提示重度食管动力障碍，以及内镜下高级别食管炎(洛杉矶分级C级或D级)的患者。具有GERD样症状的内镜下低级别食管炎(洛杉矶分级A级或B级)患者，尽管基于GERD里昂共识[]标准尚不能明确诊断GERD，但为防止结果偏倚也被排除。本研究医院伦理委员会审核批准(IRB-)。
二、仪器和方法1．胃镜检查和结果判断：所有患者均行胃镜检查，胃镜下无食管黏膜或结构异常改变的患者归为胃镜阴性。食管炎分级标准参考洛杉矶分级[]，不同洛杉矶分级的食管炎患者归为胃镜阳性。
2．食管HRM检测参数和分类标准：采用36通道固态HRM系统，包括ManoScanESO高分辨率测压仪、ManoScanAcquisition采集软件和ManoViewESO3.0分析软件。根据芝加哥分类标准v3.0[]对患者资料重新分析，进行食管运动功能分类和食管胃连接部(esophagogastricjunction,EGJ)分型。食管动力类型中IEM被定义为HRM检测湿咽时远端收缩积分(distalcontractileintegral，DCI)mmHg·s·cm(1mmHg＝0.kPa)的发生频率50%。根据下食管括约肌(loweresophagealsphincter，LES)和膈肌脚是否分离及其程度，EGJ形态分为3种类型：Ⅰ型，LES与膈肌脚重叠；Ⅱ型，LES与膈肌脚不重叠，表现为双峰，纵向距离为1～2cm；Ⅲ型，LES与膈肌脚不重叠，表现为双峰，纵向距离2cm。Ⅲ型可以明确诊断为食管裂孔疝。
食管HRM检测参数如下。①LES相关参数，包括呼气末下食管括约肌静息压(loweresophagealsphincterrestingpressure,LESP)和LESP呼吸平均值、4s-完整松弛压(integratedrelaxationpressure,IRP)；LES长度；DCI、食管胃连接部收缩积分(esophagogastricjunctioncontractileintegral，EGJ-CI)。②上食管括约肌(upperesophagealsphincter，UES)相关参数，包括上食管括约肌静息压(upperesophagealsphincterbasalpressure，UESP)、上食管括约肌残余压(upperesophagealsphincterresidualpressure，UES-RP)、UES基线松弛时间、UES恢复时间。
3．24hpH值监测：通过HRM系统准确定位LES位置后，电极放置于LES上方5cm处，采用多通道24hpH监测系统(美国SierraScientificInstrument公司)进行监测。记录患者在检查过程中出现的相关症状、体位变化、进食和休息时间。监测指标如下：①食管酸暴露时间(acidexposuretime，AET)，指在LES上5cm处pH通道测得的pH值4的时间占总监测时间的百分比，AET≥4%为阳性(病理性酸反流)，4%为阴性；②症状相关概率(symptomassociationprobability，SAP)，指症状与酸反流的相关概率，SAP≥95%为阳性，表明症状与反流相关，其中反流指所有类型和性质的反流事件；③Demeester评分≥14.7分为病理性酸反流，14.7分为生理性酸反流。虽然年里昂共识[]采用AET≥6%为GERD诊断标准，但因该共识提出的AET新标准还需要在我国人群中进一步验证，我国人群24hpH值监测的正常参考值范围未有更新，所以本研究仍以AET≥4%、Demeester评分≥14.7分为病理性酸反流参考标准。
4．罗马Ⅳ诊断标准：根据功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准[]将胃镜阴性且具有GERD样症状的患者进一步分为3类，即NERD、RH、FH。24hpH值监测AET阳性诊断为NERD，AET阴性但SAP阳性诊断为RH，AET和SAP阴性诊断为FH。
三、统计学方法应用SPSS24.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料以中位数(下四分位数，上四分位数)表示，比较采用非参数检验。计数资料以例数和百分数表示，比较采用卡方检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果一、GERD样症状患者一般资料例具有GERD样症状的患者行胃镜、24hpH值监测和HRM检查，根据HRM芝加哥分类标准3.0排除EGJ流出道梗阻和重度食管动力障碍患者37例(包括8例贲门失弛缓症、9例EGJ流出道梗阻、4例远端食管痉挛、14例无效收缩和2例高收缩食管)，同时排除胃镜检查提示食管炎的患者53例(洛杉矶分级A级20例，B级15例，C级13例，D级5例)。最终入组例患者，男60例，女78例，年龄范围为20～79岁，年龄为(50.1±14.1)岁。根据功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准结合24hpH值监测，入组患者进一步诊断为NERD36例，RH44例，FH58例。
二、GERD样症状患者食管动力学特点和24hpH值监测结果例GERD样症状患者中，46例符合食管动力障碍类型IEM标准，归为IEM组，包括NERD15例，RH12例，FH19例；92例食管测压正常，归为测压正常组，包括NERD21例，RH32例，FH39例。两组诊断为NERD、RH和FH的比例比较，差异无统计学意义(P0.05)。两组的性别构成、年龄、体质量和BMI比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。IEM组的LES长度、LESP呼吸平均值均低于测压正常组，差异有统计学意义(Z＝3.33、2.09，P均0.05)，呼气末LES4s-IRP、DL、UESP、UES-RP、UES基线松弛时间、UES恢复时间与测压正常组比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。IEM组的DCI和EGJ-CI均低于测压正常组，差异有统计学意义(Z＝8.09、2.90，P均0.01)。两组的EGJ分型和酸反流相关参数(总AET、立位AET、卧位AET、反流事件和Demeester评分)比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。见表1。
表1胃食管反流病样症状患者无效食管动力组与测压正常组间一般资料、食管高分辨率测压和24hpH值监测结果比较
三、NERD患者食管HRM参数和pH值监测结果
NERD患者36例，根据食管动力障碍类型分为IEM组(15例)和测压正常组(21例)。两组患者性别、年龄和体质量比较差异均无统计学意义(P均0.05)。IEM组患者的BMI高于测压正常组，DCI低于测压正常组，差异均有统计学意义(t＝－2.19，Z＝3.93，P均0.05)。两组的其他HRM相关参数、酸反流相关参数和ECJ分型比较，差异均无统计学意义(P均0.05)。见表2。
表2非糜烂性反流病患者无效食管动力组与测压正常组间食管高分辨率测压和24hpH值监测结果比较
讨论食管动力检测提示IEM患者经常被诊断为GERD，但是这种异常是继发于酸反流引起的食管病理损伤还是GERD的发病原因仍然存在争议[]。对于GERD中较高比例的NERD患者，在食管动力障碍方面的研究有限。本研究综合胃镜、24hpH监测、食管HRM检测，基于罗马Ⅳ标准对具有GERD样症状且胃镜检查阴性的患者分别进行评估，结果表明无论是NERD，还是FH或RH，食管动力类型为IEM的患者除食管体部蠕动功能减弱外，评价抗反流屏障功能的EGJ形态分型与IEM可能无关；而且IEM与NERD的诊断无关，IEM与NERD患者食管酸暴露的关系还需要进一步研究。
有研究将GERD患者分为酸反流和非酸反流2个亚组，当酸反流事件增加时食管运动发生明显变化，表现为LESP、LES长度和DCI下降，提示酸暴露可能与食管动力障碍有关[]。另有研究发现，严重的食管炎患者除LES外，食管体部也存在运动功能障碍，引起食管酸暴露增加，进而导致食管炎[]。其机制可能是IEM使食管酸清除延迟，增加酸与食管黏膜的接触时间，引起食管肌纤维、神经、微环境异常改变，导致食管黏膜慢性炎症，从而加重酸反流，提示食管动力异常特别是食管体部蠕动异常与酸反流可能互为因果。目前的研究也支持这种假设，即更多的酸暴露与食管动力障碍有关。而本研究结果发现酸暴露与NERD患者的食管动力异常无明显关系，可能与选择的NERD患者为食管黏膜损伤程度"轻或无"有关，未来需要增加不同级别反流性食管炎病例，比较不同分级之间IEM的差异，进一步研究酸暴露与食管运动功能异常之间的关系。目前定义的IEM只代表一种疾病谱，临床诊断上有很大的异质性，而酸暴露可能与除了食管蠕动功能外的其他生理功能损害有关，这也许解释了IEM患者的临床异质性。另外，本研究发现具有GERD样症状的患者，IEM组中诊断为NERD、FH或RH的比例与测压正常组比较差异无统计学意义，而且反流监测相关参数差异亦无统计学意义，表明IEM与NERD的诊断无关。
食管HRM是目前评估食管运动功能最精确的检测手段，可以有效评价食管体部蠕动和EGJ抗反流屏障的功能，在GERD的鉴别诊断、治疗方式选择和阐述其发病机制等方面发挥着重要作用。本研究发现，有GERD样症状、胃镜阴性的患者中部分存在贲门失弛缓症和严重食管动力障碍，进一步证明了食管HRM在GERD鉴别诊断中的重要作用。代表食管体部蠕动功能的参数DCI在IEM组低于测压正常组，提示有IEM的NERD患者食管收缩力度较弱，可能因酸清除时间的延长加重酸反流，更容易导致食管黏膜损伤，与既往的研究结果[一致。
食管HRM可通过EGJ形态分型评价抗反流屏障功能，EGJ分型为Ⅲ型的患者可以明确诊断为食管裂孔疝，这将导致LES功能减退，进而破坏抗反流屏障，使食管酸清除能力降低，导致GERD。Tolone等[研究证实，EGJ分型为Ⅰ至Ⅲ型的患者反流事件和食管AET呈递增趋势。本研究发现具有GERD样症状的NERD、FH或RH患者，EGJ分型在IEM组与测压正常组之间的差异均无统计学意义，表明IEM与胃镜下食管黏膜无损伤患者的EGJ抗反流屏障功能无关，但有必要扩大样本量来评估；这一结果也表明不能单纯依赖食管HRM的EGJ形态分型鉴别是否为NERD。对于胃镜下表现为食管黏膜损伤的反流性食管炎患者，IEM与EGJ抗反流屏障功能的因果关系仍需要进一步研究证实。
本研究存在一定的局限性，首先没有在临床症状严重程度、对PPI治疗的反应性等方面进行对比研究，虽然不影响食管动力障碍的评估，但未来有必要综合分析上述指标与食管HRM或pH监测异常的相关性；其次某些类型患者样本量较小，需增加患者的样本量并纳入不同级别反流性食管炎患者以提供更可靠的证据。
综上所述，IEM与NERD的诊断无明确相关性，与NERD患者EGJ抗反流屏障功能可能无关，IEM与NERD患者食管酸暴露的关系还需要进一步研究。随着食管HRM和pH监测系统的推广应用，将更有利于筛选出真正的GERD患者，以而达到精准诊疗的目的。
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