难治性胃食管反流病的概念
严格来讲，难治性胃食管反流病（refractorygastroesophagealrefluxdisease，rGERD）不是独立的疾病名称，而是贴在一些确诊为胃食管反流病（GERD）但现有治疗手段无效的患者身上的标签。在近年的文献、指南中，rGERD通常特指经过质子泵抑制剂（PPI）治疗无效的GERD，但这一名称早在PPI广泛应用之前就已经出现了，主要是指难以用当时标准抑酸药物——H2受体拮抗剂（H2RA）治疗的反流性食管炎。
年中国胃食管反流病专家共识对难治性胃食管反流病的定义：双倍剂量质子泵抑制剂治疗8周后，反流、烧心等症状无明显改善者。
PPI治疗难治性胃食管反流病无效的机理
作为一种代表性的酸相关疾病，GERD最主要的病理变化主要出现在食道远端，PPI有效治疗GERD的效果也反映在远端食道病理损害的愈合。而难治性胃食管反流病，其主要的病理生理变化是食道近端的弱酸反流，与初发GERD相比，一是症状产生的部位不同，二是刺激物不同。食道近端容易产生高敏感状态有着组织学的基础，其感觉神经的分布更浅，所以近端食管收到的反流物的刺激，即使轻微，也可能产生症状。
PPI的主要作用是抑制胃酸分泌，因此对酸反流效果比较好，但对弱酸及非酸反流效果差。有研究发现，30%-40%的rGERD患者症状由弱酸反流引起。并且许多rGERD患者是因为服用PPI后反流物的pH升高，由酸反流变成弱酸反流。Boeckxstaens等的系统性分析表明，未服用过PPI的患者中弱酸反流占37%；而服用过PPIs的患者中80%为弱酸反流。
PPI治疗可能加重rGERD患者病情的机理
PPI通过直接抑制壁细胞H-K-ATP酶，抑制胃酸生成释放进入胃腔，但在不同的器官组织中，由于下游作用的H-K-ATP酶以外的分子靶点不同，可能会产生治疗酸相关疾病效果意外的药物副作用：
1、降低食道下括约肌张力，通过改变钙离子通路敏感性，降低LES张力并促进其舒张，作用呈剂量依赖性。
2、改变胃食管黏膜通透性，首次使用PPI会使上消化道跨黏膜渗透增加%，此增强呈剂量依赖性，且在使用PPI后立即出现，使逆流进入食道的有害刺激物更易接触分布于食道黏膜的感觉神经末梢而引起症状。
3、延迟胃排空的作用，可能的机理包括：PH值升高使酸依赖酶活性降低，延迟蛋白水解过程；胃内PH值升高使PH介导的胃窦肌肉收缩-幽门开放功能不协调；导致高促胃液素血症，加强远端胃收缩及排空阻力。
rGERD可能的发病机制
rGERD的诊断方法
上消化道内镜检查
可以发现食管裂孔疝、反流性食管炎及相关并发症如消化道狭窄、Barrett食管等,此外,还可以排除如嗜酸细胞性食管炎、感染或药物损伤以及贲门失弛缓症、肿瘤等非反流病因。动态反流检测
食管多通道腔内阻抗-pH监测(MII-PH)因可以检测到所有反流事件,为诊断rGERD或NERD提供了新的手段,用于GERD的诊断、难治性GERD评估及GERD手术治疗前评估(弱酸反流：4.0pH7.0、非酸反流：pH7.0)，还能辨别气体、液体、气液混合反流，能够提高临床对胃食管反流病的诊断。高分辨率食管动态测压
对于部分难治性GERD患者，其病因除了反流相关因素之外，还包括非反流相关因素，主要为食管运动障碍综合征(如贲门失弛缓症、硬皮病、胡桃夹食管、食管弥漫性痉挛、食管裂孔疝等)及其他食管炎(如嗜酸细胞性食管炎)。对于考虑行手术治疗的RGERD患者，术前须行该项检查。
rGERD的治疗方式
小结
近年来，随着胃食管反流检测手段的进步，对rGERD的发病机制有了新的认识；对PPI和胃肠动力药物长期使用所带来的不良反应的