难治性胃食管反流病
刘劲松(华中科技大学同医院)
中华消化杂志,,36(05):-.DOI:10./cma.j.issn.-..05.
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难治性胃食管反流病(rfractorygastro-sophagalrfluxdisas，RGERD)指采用常规PPI治疗后，GERD症状仅部分缓解或完全无缓解，其发生率介于10%至40%之间。一、定义目前全球尚无统一的RGERD定义标准。首先，关于PPI剂量标准，多数标准认为每日2次PPI治疗无效方可诊断为RGERD。但目前有研究表明，每日1次PPI治疗无效患者，即使剂量增至每日2次，患者的GERD症状也无法获得满意缓解，而且增加剂量可能加重患者经济负担，因此部分标准认为每日1次PPI治疗无效即可认为是RGERD。因许多研究证实大剂量PPI控制GERD症状的效果优于小剂量PPI，故我国的剂量标准定义为每日2次PPI治疗无效。其次，关于PPI治疗的疗程，多数研究定义为4～8周，但也有2周和12周的报道。第三，关于症状标准，反酸和胃灼热是GERD的主要症状，而且与胃内容物反流关系最密切，因此目前将患者对上述2种症状的反应作为评判PPI疗效的标准，而其他食管症状(如胸痛等)和食管外症状(如咽部异物感等)因牵涉因素较多、PPI疗效差，故不作为RGERD的诊断标准[1]。
二、病因和发病机制目前认为，导致RGERD的主要因素为非酸或弱酸反流。我国的近期研究表明，RGERD患者的主要致病因素为抑酸不充分和非酸反流，其次为功能性胃灼热[2]。
1非酸或弱酸反流：反流导致食管内pH值4或反流发生时食管内pH值已4，定义为酸反流；而当反流使食管内pH值下降1，但食管内pH值仍4则为弱酸反流；当反流导致食管内pH值上升至7时为碱反流。碱反流多因十二指肠-胃-食管反流所致，反流物主要由胆汁组成。需要注意的是，弱酸反流与碱反流并非同一概念，有研究表明仅10%～15%的弱酸反流的反流物中含有胆汁。因反流物pH值受PPI的影响，因此目前尚无RGERD中非酸和(或)弱酸反流发生率的结论性数据。有多中心研究表明，在每日2次PPI治疗无效的患者中，18%存在病理性酸反流，41%存在弱酸和(或)非酸反流(仅食管阻抗异常)[3]。虽然酸反流是导致GERD症状的主要因素，但是pH联合胆汁反流监测结果表明，在PPI治疗失败的患者中，约2/3患者的症状为非酸反流或胆汁反流所致。
非酸和(或)弱酸反流导致GERD症状的机制目前仍存在争论，可能机制包括：①反流物对食管扩张作用增强。食管阻抗研究表明弱酸和(或)混合反流常合并气体反流，后者可增加反流物体积，增强食管扩张作用，该类反流物常可到达近端食管，近端食管敏感性高于远端食管，导致患者易出现症状。②反流物对食管黏膜的损伤。许多弱酸反流患者反流频率并无增加，提示患者的症状可能与食管对反流物的敏感性增高有关。动物实验表明食管内灌注含胆汁的弱酸溶液可显著增加黏膜通透性，增加上皮间隙，人体内灌注相同溶液可引起胃灼热症状，上皮间隙增宽是GERD患者食管敏感性增高的重要机制。
2抑酸不充分：RGERD患者抑酸治疗不充分的原因包括PPI剂量不足、患者依从性差和夜间酸突破等。有随机双盲试验表明，埃索美拉唑40mg每日2次治疗GERD的效果优于20mg或40mg每日1次的效果。也有24hpH监测发现，采用每日1次标准剂量PPI治疗时，约30%的GERD患者仍存在病理性酸反流，而采用每日2次标准剂量PPI治疗时，仅4%～16%的患者存在酸反流。其次，PPI的药理特性要求清晨餐前30～60min服药，其抑酸效果最佳。有研究对例服用PPI治疗的患者进行服药时间调查，结果表明仅46%的患者遵循该服药时间，其余54%的患者分别于餐后、入睡前或按需服药，这可能是PPI疗效不佳的另一个原因[4]。第三，许多GERD患者存在夜间酸反流症状，pH监测也证实夜间存在酸分泌高峰，可能与迷走神经张力增高有关，此胃酸分泌高峰对H2受体拮抗剂敏感[5]。
3误诊：部分器质性和功能性疾病的临床表现与GERD相似，如贲门失弛缓症患者因食物咽下障碍，食物滞留于食管内发酵，也可导致胃灼热症状；嗜酸性食管炎患者因嗜酸性粒细胞浸润食管壁导致胸痛症状；功能性胃灼热患者因内脏感觉过敏导致胃灼热症状；这些症状的发生与酸反流无关，PPI治疗往往无效。此外，某些继发性因素，如自身免疫病(如系统性硬化症)、药物(如NSAID)等也可导致GERD的发生和PPI疗效不佳。
4基因差异：PPI在肝脏中经细胞色素P酶代谢，部分个体为PPI快代谢类型，摄入的PPI被快速代谢，导致疗效下降。但目前多数研究未发现更换非P酶代谢的PPI可改善GERD的疗效，因此PPI代谢类型与GERD疗效的关系还有待进一步研究。
三、诊断流程目前尚无标准化的RGERD诊断流程，通常建议对连续服用PPI达4周，但反酸和胃灼热症状缓解不明显的患者，首先评价其服药依从性，包括服药剂量和服药时间，对存在依从性问题的患者，需要严格使用双倍剂量PPI治疗8周，仍然无效的患者拟诊为RGERD。随后进行上消化道内镜检查，了解有无食管炎、食管狭窄、食管裂孔疝和胃排空障碍的因素，必要时取活组织行病理组织学检查，了解有无嗜酸细胞性食管炎。然后再进行功能性检查，包括食管阻抗检查、pH监测、胆汁反流监测和高分辨率测压等，可用于评价抑酸治疗效果、是否存在碱反流、反流与症状间关系和食管动力障碍[6]。
四、检查方法及评价1上消化道内镜：PPI治疗无效时首先需要确定患者是否为GERD，内镜检查可以发现食管黏膜损伤，是确诊GERD的可靠征象，但RGERD患者以非糜烂性胃食管反流病(non-rosivgastro-sophagalrfluxdisas，NERD)居多，且多数患者检查前均已经过PPI治疗，食管炎患者比例进一步下降，因此内镜检查对RGERD的诊断价值有限，但该检查可以发现和排除食管狭窄、肿瘤、感染因素和药物导致的食管损伤、胃酸高分泌、嗜酸细胞性食管炎等。对于内镜下无明显黏膜缺损和结构异常的患者，是否需要活组织检查还存在争议，活组织检查虽可发现食管炎性反应时基底层细胞增生和乳头延长等改变，但有研究报道这并非食管炎的特征性改变。许多研究证实GERD患者上皮间隙增宽，但也有报道30%的无症状者也存在上皮间隙增宽，白念珠菌感染、食物过敏、嗜酸细胞性食管炎和食管腺癌患者也存在上皮间隙增宽。
2食管pH监测：是评价RGERD的重要方法，评价RGERD患者时，建议在使用PPI时行pH监测，可以反映患者症状是否因抑酸不足所致，或症状是否因酸反流所致。采用每日2次PPI治疗时，pH监测阴性往往提示症状与酸反流无关，此外对症状-反流关系进行分析还有助于排除食管酸敏感。需要注意的是，传统pH监测方法是将pH电极置于食管下括约肌近端5cm处，以避免电极在吞咽时滑入胃内，但近年来的研究提示部分GERD患者鳞柱状上皮交界处也可有酸暴露(短段反流)，导致传统pH检测无法检出，可能是RGERD无法被发现的原因。此外，还有研究表明，有患者应用PPI适度抑酸后24h传统pH监测阴性，但无线胶囊监测4d，发现仍存在病理性酸反流，提示对部分RGERD患者需要延长监测时间。
3食管电阻抗检测：阻抗检查不受反流物pH值影响，多项大样本多中心24h阻抗＋pH监测研究证实，RGERD患者中仅10%～20%存在酸反流，近40%的患者为非酸反流，提示24h阻抗＋pH监测可证实约2/3的RGERD患者存在病理性反流[7]。因此，目前认为24h阻抗＋pH监测可以发现绝大多数反流事件并鉴别出酸、弱酸和弱碱反流，对RGERD的诊断和指导治疗有重要意义，同时还可以分析患者症状-反流间的关系，有助于与功能性胃灼热鉴别。
4食管胆红素监测：使用Bilitc检测可以了解反流物中的胆红素含量，Barrtt食管患者胆红素增高尤为明显，虽然多数胆汁反流与酸反流同时发生，酸比胆汁更易诱发症状，但是也有研究表明部分PPI治疗无效患者的症状与胆汁反流有关，巴氯芬可显著降低十二指肠-胃-食管反流，减少反流物胆红素含量，缓解症状。
五、治疗RGERD的治疗依然十分困难，主要方法包括生活方式的调整、药物、手术和内镜治疗。
1生活方式的调整：Mta分析结果表明，减轻体质量可能是唯一有效的生活调整方式，食物因素的调整尚缺乏可靠的证据。
2抑酸治疗：对每日2次PPI治疗无效的患者，睡前加服H2受体拮抗剂可抑制夜间酸突破，对夜间酸反流明显患者尤为有效。对单剂量PPI治疗无效患者，PPI用量加倍是首选的治疗措施，胃内pH监测结果显示，早餐和晚餐前各服用1次比早餐前服用双倍剂量效果更佳。
3促动力药物：巴氯芬是γ-氨基丁酸β受体激动剂，可以降低40%～60%的一过性食管下括约肌松弛，同时促进胃排空，减少反流频率，并通过中枢机制抑制痛觉反应，是目前唯一证实对GERD有效的促动力药。
4内脏感觉调节剂：许多RGERD患者存在内脏感觉过敏，三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可显著改善GERD患者胸痛症状，适用于常规治疗无效的患者。
5内镜治疗：内镜下射频治疗(strtta)是GERD的主要治疗方法，近期对内镜下射频治疗RGERD的10年回顾性研究结果表明，该方法的症状缓解率达到70%，50%的患者减少或停止使用PPI治疗GERD症状[8]。
6手术治疗：常用抗反流手术方式为Nissn胃底折叠术，RGERD是该手术的主要指征，研究表明，术前食管pH监测＋阻抗检查证实反流阳性患者对预测手术效果具有指导意义，总体症状缓解率为80%。
参考文献（略）
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