从年ASCO-GI会议至今，免疫治疗在晚期食管鳞癌的二线和一线治疗相继取得巨大成功，目前化疗联合免疫治疗已经成为标准的一线治疗。免疫治疗在食管鳞癌的研究快速且高效，向围手术期治疗进*已经呈不可阻挡的趋势。今年ASCO也报道了多项围术期联合免疫治疗的研究，笔者对其进行总结归纳，并详细解读，欢迎大家批评指正。
专家简介
鲁智豪教授
北京大学肿瘤学博士
美国JohnsHopkins医院肿瘤学博士后
北京大学消化肿瘤内科副主任医师、副教授、研究生导师
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
年北京市医管局“青苗”人才计划
北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青年委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
局晚期食管癌围术期免疫治疗进展
今年ASCO会议报道了多项食管癌围手术期免疫治疗研究，主要包含以下四项临床研究：
NIC-ESCC研究这是一项多中心、开放标签、单臂、II期研究：卡瑞利珠单抗联合化疗作为可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的新辅助治疗。新辅助治疗方案为两个周期的卡瑞利珠单抗(mg，d1)+化疗。主要终点是原发肿瘤的完全病理反应(pCR)率。共有56例患者入组。51例患者行手术切除。18例(35.3%)达到了pCR；主要病理缓解(MPR)12例(23.5%)，不完全病理缓解(IPR)21例(41.2%)。最常见的治疗相关不良事件是白细胞数下降(36%)、呕吐(34%)和脱发(32%)。3级治疗相关不良反应仅出现在6例(11%)患者中，无4级或5级治疗相关不良反应。最常见的免疫相关不良事件包括1-2级皮疹、斑疹性丘疹(13%)和反应性皮肤毛细血管增生(RCCEP，9%)。治疗前时间点CREBBP和KMT2D突变与术后病理无应答(IPR和疾病稳定)相关(CREBBP,p=0.；KMT2D,p=0.)。
NICE研究一项新辅助免疫治疗联合化疗(卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂)治疗可切除胸段食管鳞状细胞癌的II期临床研究：旨在评估白蛋白紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗(NICE新辅助治疗方案)的有效性和安全性。主要终点是病理完全缓解(pCR)率。次要终点包括R0切除率、不良事件和无病生存。共纳入了60例患者，55例(91.7%)接受了2个周期NICE方案，4例未能接受完整的新辅助治疗（3例患者耐受性不佳，1例退出），1例在新辅助治疗的第2个周期因肺炎死亡。3-5级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为53.3%，导致停药的TRAEs发生率为6.7%，常见3-5级TRAE有淋巴细胞减少（50%），血小板减少（10%），肺炎（5%）和甲状腺功能不全（3.3%）。所有患者均行根治性(R0)切除，无住院死亡病例和术后30天死亡病例。pCR（ypT0N0）率为42.5%（20/47），5例患者(10.6%)的原发灶实现了病理完全缓解，但存在淋巴结残留病变（ypT0N+）。
编号4研究该Ib期研究旨在探索卡瑞利珠单抗联合化疗和阿帕替尼作为局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的安全性和有效性。新辅助治疗方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼。共纳入30例患者，6例患者接受2个周期的新辅助治疗作为安全性评估，24例接受4个周期的新辅助治疗，4-8周后行食管切除术。主要终点是安全性和可行性。
入组30例患者中，5例接受了2个周期的新辅助治疗，1例因三级ALT升高错过第2个周期的治疗，其余24例均接受了4个周期的新辅助治疗。共有11例患者(36.7%)经历了3级新辅助治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(23.3%)。29例患者在新辅助治疗后接受微创食管切除术(McKeown手术)。5例患者发生了不良反应导致的手术延迟。29例食管切除术患者中，15例(51.7%)达到了MPR,7例(24.1%)患者达到pCR。接受4个周期新辅助治疗的24例患者中，pCR和MPR率分别为29.2%和58.3%。
编号研究该II期研究主要探索新辅助化疗序贯免疫治疗在食管癌的疗效。该研究将研究者纳入了30例T3、T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者，并分配至试验组(化疗后2天给予特瑞普利单抗)和对照组(同时给予化疗和特瑞普利单抗)，每组各15例。化疗方案为紫杉醇+顺铂。试验组和对照组各有11例和13例患者在完成两周期新辅助化疗加特瑞普利单抗后接受手术治疗。试验组和对照组pCR率分别为36.4%（N=4）和7.7%（N=1），试验组的pCR率有升高趋势(c2=3.,p=0.)。
关于食管癌围术期研究的思考
新辅助放化疗地位进一步确立
新辅助化疗的疗效仍需探索
自从年新英格兰杂志发表了CROSS研究，近10年的时间里，各种探索前赴后继，其中NEOCRTEC研究在中国食管鳞癌人群中同样证实了新辅助放化疗的优越性。基于此，新辅助放化疗已经成为局部晚期可手术食管癌的标准治疗。近期发表的CROSS和NEOCRTEC研究的长期随访结果也进一步巩固该治疗手段在局部进展期食管癌的地位和作用1,2。
然而，新辅助放化疗在我国真实世界的实施率并不高，这可能与我国国情及食管癌多学科综合治疗开展较晚有关。基于OEO2和JCOG等临床研究的结果，我国食管癌的术前治疗仍以化疗为主。多项研究表明，新辅助化疗的近期有效率和pCR率均低于新辅助放化疗（35.7%vs.3.8%3；38.9%vs.5.6%4；27.6%vs4.8%5）。但一项匹配性回顾性研究提示，新辅助放化疗与新辅助化疗的5年生存率没有差异（77.3%vs61.3%;HR1.57;95%CI0.86–2.87;P=0.）4。近期另一项随机对照研究的初期分析结果显示，新辅助放化疗与新辅助化疗的一年生存率没有差异（87.1%Vs82.6%；P=0.3）3。所以，新辅助同步放化疗和新辅助化疗比，在给患者带来OS获益方面孰优孰劣，还未有定论，期待该研究长期随访的证据。
今年ASCO及去年ESMO公布的晚期食管癌一线治疗的三大临床研究，全部证实免疫治疗联合化疗可以给晚期食管癌患者带来更多的生存获益。因此，人们把目光聚焦到围手术期化疗联合免疫治疗，免疫治疗能否继续向前线推进，给患者带来更多、更长久的生存获益呢？
新辅助化疗联合免疫治疗：异*突起，未来可期新辅助免疫治疗的理论基础在于能够提前激活全身免疫系统去发现并清除一些微小病灶，进而可以降低复发率，提高患者生存。
今年ASCO报道的食管癌研究，大多数是新辅助化疗联合免疫治疗的数据，结果显示该疗法不仅安全性良好，且疗效喜人。结合既往研究，笔者发现化疗联合免疫治疗的pCR率为20-42.5%左右。其中NICE研究纳入了多站淋巴结转移、分期相对较晚的患者，取得的pCR率最高，达到42.5%，这一结果甚至比肩新辅助放化疗的pCR率，实属难能可贵。另外其它多项研究报道的pCR率差别较大，大多在20%左右，笔者分析可能得因素包括：
化疗方案的选择：不同化疗药物可以对肿瘤微环境产生不同的调节作用，有研究表明紫杉类药物能够最大程度地诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，进而激活免疫微环境6。横向对比近期报道的食管癌一线治疗研究，紫杉醇/顺铂为基础的联合免疫治疗相比氟尿嘧啶/顺铂为基础的联合免疫治疗，患者的生存获益更佳明显。因此，新辅助治疗时，笔者推荐紫杉+铂类药物的化疗方案作为联合。
化疗的剂量强度和密集性：以pCR率最高的NICE研究为例，该研究的化疗剂量强度和密集性较高——卡铂（AUC=5IVq3w）+白蛋白紫杉醇（mg/m2IVqwk）；同时白蛋白紫杉醇也避免了激素药物可能带来的免疫负向调节效应。所以高剂量密集型化疗有可能会提高新辅助化疗联合免疫治疗的pCR率，这也值得进一步研究验证。
化疗联合免疫治疗的模式：今年ASCO编号研究发现，化疗后休息两天再给予PD-1单抗取得了更高的pCR率。这可能是由于在经过休息两天后，化疗药物可以被代谢出体外，进而减少了对T细胞的杀伤，更大程度地发挥抗PD-1抗体的治疗效果；另外，化疗序贯免疫治疗，也有可能规避化疗对免疫微环境的负向作用。但由于目前入组患者的样本量较少，尚不能得出明确结论，期待后续研究给我们答案。
目前多项新辅助化疗联合免疫治疗对比新辅助化疗的III期、随机、对照研究正在进行中，期待这些研究的结果能给我们提供更高级别的循证医学证据，改变临床实践，提高我国食管癌围术期的综合治疗的诊治水平。
新辅助免疫治疗联合放化疗：昙花一现，还是王者归来？新辅助同步放化疗是局部进展期可切除食管鳞癌的标准治疗，和单纯手术比较，能给患者带来长期的生存获益。既往多项研究发现，放疗联合免疫具有良好的协同效应，因此人们非常期待新辅助同步放化疗联合免疫治疗能给这部分患者带来更多的疗效。
在年ASCO会议中，韩国率先报道了一线同步放化疗联合免疫治疗研究（NCT），该研究共纳入28例患者，新辅助放化疗联合免疫的pCR率仅为23.1%，且两例患者术后出现严重肺损伤而死亡7，这给新辅助放化疗联合免疫治疗的疗效和安全性敲响了警钟。然而，针对新辅助放化疗联合免疫治疗的研究并未终止，医院李鹤成教授领衔的PALACE-1研究对我国局部晚期可手术食管鳞癌进行了的探索，术前治疗方案包括：卡铂（AUC=2，1周1次，共5次），紫杉醇（50mg/m2，1周1次，共5次），放疗（共23次，每次剂量1.8Gy，1周5次）以及帕博利珠单抗（2mg/kg，治疗开始的第一天和第22天给药），该研究所报道的pCR率为55.6%，新辅助治疗过程中常见不良反应为淋巴细胞减少（%）、贫血（80%）、食管炎（55%）、肺炎（20%）；65%的患者出现III及以上不良反应，耐受性良好8。
基于PALACE-1研究较高的pCR率和良好的安全性，针对我国局部晚期可手术食管鳞癌患者的大样本、多中心、II期研究（PALACE-2）正在进行中。期待新辅助同步放化疗联合免疫治疗能给患者带来更高的pCR率和更多的生存获益，这也给WatchSee非手术治疗策略在局部晚期食管癌治疗中具有一定的前景。随着多组学技术和医药科技的发展，精准筛选、精准评估和多学科综合治疗等必将得到巨大的进步，局部晚期食管癌患者能够保留食管功能、高生活质量和长期生存将不再遥远。
术前免疫or术后免疫：孰优孰劣，还是强强联合？Checkmate-研究主要探索了对于经过新辅助放化疗的食管癌患者，经过手术切除后有病理残余病灶（≥ypT1或ypN1）人群给予免疫治疗能否提高无复发生存率（DFS）。该研究最终结论是纳武利尤单抗相比于安慰剂能够提高这部分人群的DFS，今年ASCO也更新了其PFS2数据，同样纳武利尤单抗组具有更长的PFS时间。
这项研究主要基于国外食管癌人群，且大部分为食管腺癌人群，同时因为新辅助放化疗在我国的使用率并不高，该研究结果能否适用于我国食管癌患者仍有待进一步验证；另外，因为对照组患者的DFS时间只有11个月，明显低于研究和CROSS研究的对照组，所以该研究的手术质量也受到很多专家的质疑。但是无论如何，Checkmate-作为食管癌首个术后免疫治疗的研究得到了阳性结果，从亚组分析看，术后免疫治疗一定有合适的人群，后续期待针对我国人群的相关探索结果。
Checkmate-研究的成功也给我们带来了更多的思考：食管癌的围术期免疫治疗该如何进行？术后免疫治疗和术前免疫治疗哪个更好？笔者进行了一些文献检索和阅读，发现已经有不少研究证实手术应激和麻醉等，可以诱导机体产生免疫抑制效应，进一步可能促进某些类型肿瘤患者的肿瘤复发9。因此，在围术期期间调节免疫微环境将有助于肿瘤的清除和减少肿瘤复发，例如术后运用小剂量表观遗传药物可以清除转移前微环境的免疫抑制细胞，延缓小鼠肿瘤的转移并延长其生存时间10。
尽管有证据表明相比于辅助免疫治疗，新辅助免疫治疗能够诱导出更多肿瘤驻留T细胞克隆11，并导致小鼠更长时间的生存12，但是手术所带来的免疫抑制效应可以激发下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）的反应，同时促进分泌免疫抑制分子，促进区域淋巴结和远处残留或循环肿瘤细胞的转移，并刺激先前存在的休眠微转移瘤的生长9，所以术后的这段时间也是肿瘤发生或扩散的关键期。基于此，笔者认为术前新辅助免疫治疗和术后免疫治疗的维持可以最大程度的改善食管癌患者的免疫微环境，进而给患者带来更多的生存获益。
总之，免疫治疗已经成为食管癌的围术期治疗的热点和重点。新辅助化疗、放化疗联合免疫治疗和术后辅助免疫治疗均显示出良好的前景。但是如何排兵布阵、如何精准选择获益人群及如何保证患者生活质量和安全性等，仍是临床亟待解决的问题。针对这些挑战，我国研究者责无旁贷，期待未来我们能在转化研究、临床研究和多学科综合治疗等方面加强合作，不断提高，让更多的食管癌患者获得精准、高效、长久和安全的疗效。
参考文献：
1.EyckBM,vanLanschotJJB,HulshofMetal.Ten-YearOut