自今年初不同新冠疫苗陆续上市以来，围绕着疫苗有效性、副作用的争论一直未曾停止。辉瑞等公司发布了疫苗研制过程中的临床试验数据，网上也出现了一些解读这些的文章。那么，你是否能读懂这些数据？药物临床试验到底要做几期？每期有什么不同？做完三期，是不是疫苗就能上市了？……今天的文章将为大家介绍药物临床试验的基本轮廓。
撰文
阿拉蕾（同济大学内科学硕士）
医院见过“药物临床试验受试者招募”的公告，医院，还设立有“临床试验中心”。临床试验就是让人去做小白鼠吗？——这种观念早就过时了！但是，大部分人对临床研究也只是“望文生义”“略知一二”。临床试验究竟做些什么？临床试验和临床试验都一样吗？临床试验通过的新药就可以上市了？……今天我们就来了解一下药物临床试验的基本轮廓。
医院，都设有临床试验中心。
一药物临床试验的基本流程
尽管不同的国家或地区在药品管理制度上存在差异，但新药开发的过程基本是相同的。其中，临床试验是药物研发、上市不可或缺的重要环节。
非临床研究/临床前研究
↓
发现苗头化合物
↓
I期临床试验
↓
II期临床试验
↓
III期临床试验
↓
获得上市许可
↓
IV期临床试验和不良反应监测
药物临床试验，是指在人体（健康志愿者或病人）进行的、对该药物的系统性研究，旨在了解药物药理、药效、不良反应、吸收、分布、代谢、排泄等情况，从而确定试验药物的有效性和安全性。药物临床试验也是新药上市前必经的关键环节，为药品监督管理部门审批新药提供重要的依据。
从上面的流程图可以看出，临床试验分为好几个阶段，层层推进。每个阶段的临床试验有什么不同呢？下面我们将一一介绍，并辅以经典的案例解读。
二各阶段临床试验的目的
I期临床试验：安全性研究
I期临床试验的主要目的是观察人体对新药的耐受性和药代动力学，为制定给药方案（用药剂量，用药方法）提供依据。耐受性研究，就是要找出人体对新药的最大耐受剂量及其产生的不良反应。药代动力学，就是观察新药在人体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程。
在I期临床试验阶段，一般情况下，采用健康志愿者；对肿瘤药物而言，通常采用肿瘤病人参加试验。这一阶段的受试者数量多在10~例。
肿瘤免疫治疗是近些年医药领域最热门的话题之一，也是大众一直关心的疗法。年上市的“抗癌神药”帕博丽珠单抗，便是一款广为人知的免疫治疗药物。它的获批之路，可以很好地体现临床试验“层层推进”的特点。现在，帕博丽珠单抗已经在肺癌、黑色素瘤、食管癌等多种实体瘤中获批，其系列临床试验以“KEYNOTE”命名，后面的编号代表不同的临床试验，我们就以非小细胞肺癌（NSCLC）相关试验为例。
顺风顺水的帕博丽珠单抗
商品名：可瑞达
俗称：K药
制药公司：默沙东
I期临床试验，KEYNOTE-
KEYNOTE-试验中，不仅纳入了非小细胞肺癌患者，也纳入了黑色素瘤的患者，共包含5个部分，具体信息可在临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）查询[1]，这里节取2个部分做说明。
部分1：首先，基于临床前试验的结果，根据药理学设计了多种试验剂量，给受试者（也就是黑色素瘤和非小细胞肺癌患者）静脉输注帕博丽珠单抗。
单剂量有3种方案：1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg（注：此剂量是以临床前研究的动物试验数据为基础，影响药动学/药效学的因素很多，在试验过程中可能需要优化调整），每2周给药。单位mg/kg表示每公斤体重的给药剂量，每位受试者根据自身体重不同，用药量也不同。
此外，还进行了剂量滴定试验。剂量滴定，就是指从小剂量开始逐渐加量，也有3种方案：
0.mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg
0.02mg/kg→0.3mg/kg→2mg/kg
0.06mg/kg→1.0mg/kg→10mg/kg
并记录受试者的各种情况。
部分2：在既往接受过或未接受过治疗、且PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者中，给予低剂量（2mg/kg）或高剂量（10mg/kg）帕博丽珠单抗治疗（每2周或每3周1次）。记录药物的疗效和安全性，还有PD-L1表达水平和药物疗效间的关系。KEYNOTE-试验为帕博丽珠单抗后续的研究奠定了基础。
（注：PD-L1，即程序性细胞死亡受体配体-1，是肿瘤细胞组织的一项重要的检测指标。正常情况下，人体的T细胞能识别并攻击肿瘤细胞，但肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白能与T细胞表面的PD-1（程序性细胞死亡受体-1）结合，从而躲避T细胞的攻击。帕博丽珠单抗，即是一种PD-1抑制剂，能阻断两者结合，使T细胞恢复攻击能力。）
II期临床试验：有效性研究
在I期临床试验中，通常不能在健康志愿者身上证实新药的治疗作用。而且，药物在病人体内的作用方式通常和在健康人身上不同，尤其是那些可以影响肠、胃、肝、肾的药物。例如，治疗反流性食管炎的伏诺拉生是一种抑制胃酸的药物，服用药物后，肾功能损伤患者的血药浓度（指药物吸收后，在血浆内的总浓度）比肾功能正常者要高。因此，II期临床试验将对少数病人志愿者（一般在~例）给药，重新观察药物的耐受性和药代动力学情况，初步评价药物的治疗作用。
受益-风险评估
通过前两期的临床试验，药品开发单位必须对试验药物的受益/风险比进行评估，以确定是否有必要进一步研究该药品。一般来说，为了治疗某种疾病而接受某种药品的受益，应该超过使用该药带来的风险。一个受益/风险比不可接受的药物，不会得到药品监督管理部门的批准。
年，欧洲药品管理局（EMA）宣布，在欧盟暂停口服酮康唑的上市许可，理由是“因口服酮康唑在治疗真菌感染中，肝损害风险超过受益”。一方面，口服酮康唑的有效性数据有限，且有其他可以替代的药物；另一方面，虽然肝损害是已知抗真菌药的副作用，但是口服酮康唑的肝损害发生率和严重性高于其他抗真菌药物，而且在使用推荐剂量治疗的早期就会出现肝损害，尚无可以完全降低肝损害风险的措施——因此，暂停该药物的上市许可。[2]（注：这里是指口服的酮康唑，并不指酮康唑外用剂，如乳膏、软膏等，因为外用制剂全身吸收酮康唑的量很少。）
歪打正着的西地那非
商品名：伟哥
俗称：蓝色小药丸
制药公司：辉瑞
我们知道，药物临床试验中，很重要的一点是观察各种不良反应。但是，出现不良反应就一定是“负面”的吗？——并不是！“大名鼎鼎”的西地那非，治疗勃起功能障碍（ED）的药物，就是将临床试验中发现的不良反应及时调整为主攻方向，并取得巨大成功的典范。
20世纪80年代，辉瑞公司开展了西地那非治疗心绞痛的临床试验，西地那非虽然在实验室和动物实验中很理想，却在临床试验中没有显示出预期的疗效，研发计划中止，公司不得不回收试验药物。让人意外的是，很多受试者拒绝上交试验药物。研究者发现，西地那非能导致受试者阴茎充血的不良反应，于是建议辉瑞公司调整研发方向，开发西地那非用于治疗ED适应证，最终证实了它对ED的疗效。年，西地那非获得了美国FDA的上市批准，也成为了一个业界传奇故事。[3]
III期临床试验
在I、II期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者（多在几百到几千人）身上，进行扩大的临床试验，进一步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价受益/风险比。
III期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。
临床试验设计的优化：II/III期临床试验
传统情况下，应该先进行II期临床试验，再进行III期临床试验。但是，各阶段都需要时间，完全等待上一阶段试验结束再开展下一阶段试验，会导致试验的总时间较长。过去常常要用数年开发一款新药，这就是其中一个原因。
随着理论方法的不断成熟，模拟计算能力不断进步，实践经验不断积累，临床试验设计也在不断改进。II/III期临床试验设计，就是将II期和III期临床试验进行“无缝连接”，旨在缩短II期和III期临床试验之间的时间间隔、减少试验的总样本量、提高研究的效率等，逐步增加临床应用。这种试验设计，在加速药物研发方面具有优势，尤其是在抗肿瘤药物中。但是，应用这种试验设计前，需要全面评估设计方法、操作、统计分析等方面的问题，并与监管部门进行沟通。[4]
同理，这种“无缝连接”也可以应用于其他阶段衔接，例如I/II期临床试验。新冠疫情期间，辉瑞/BioNTech、三叶草生物/Dynavax、Inovio的新冠疫苗临床试验，都应用过II/III期临床试验设计。
帕博丽珠单抗的II/III期临床试验编号：KEYNOTE-接着上面帕博丽珠单抗的I期临床试验，我们继续来看它的II/III期临床试验。在KEYNOTE-试验中，共有来自24个国家、个医学中心参与，共纳入名既往接受过其他治疗，且PD-L1表达阳性（≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者。这些患者随机分为两组，分别接受化疗或帕博丽珠单抗（2mg/kg或10mg/kg，每3周1次）治疗。结果显示，和化疗相比，使用帕博丽珠单抗能显著延长患者的生存期，且不良反应更轻。此外，接受2mg/kg和10mg/kg剂量的患者，两组患者的生存时间相似。[5]无疑，这是一个令人鼓舞的结果。我们可以从以下几个方面解读KEYNOTE-试验的结果（尤其注意第三点）：第一，帕博丽珠单抗的疗效比传统化疗更理想，不良反应也更轻。这说明该药品符合受益-风险评估的要求；第二，试验中使用的是单药治疗，且2mg/kg和10mg/kg相比，较低剂量并不存在劣势；第三，需要注意的是，从这个试验结果，并不能推到所有的肺癌患者。试验中纳入的患者是有限制的：“既往接受过其他治疗”、“PD-L1表达阳性”、“晚期”、“非小细胞肺癌”。事实上，试验的患者纳入和排除标准很详细，包含很多指标，在此就不具体列出了。肺癌的组织病理和分子病理结果分为很多种，也就是说，如果肺癌的“PD-L1表达阴性”或者“病理结果不是非小细胞肺癌”，那单单KEYNOTE-研究不能证明帕博丽珠单抗有效。
申请药品注册或上市许可
在完成I~III期临床试验后，要对收集的大量病人或健康志愿者的数据进行分析和处理，然后由研究者或/和申办者（药厂或开发院所）写出总结报告，并将该报告和有关数据、连同临床前的动物实验和实验室数据报送药品监督管理部门，申报新药上市许可证或生产批文，再由药品监督管理部门进行技术审评。药品监督管理部门，在美国为食品药品监督管理局（FDA），在我国为国家药品监督管理局（NMPA）。通常新药的审批需要耗时数月，甚至数年。如果评审结果合格，则会颁发许可证，该药品就可以合法进行生产和销售。
帕博丽珠单抗在NSCLC的获批根据II/III期临床试验（KEYNOTE-）的结果，美国FDA于年10月正式批准帕博丽珠单抗用于肺癌的治疗，适应证是：单药治疗PD-L1表达阳性、既往经化疗后出现疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者（二线治疗）。当时批准的用药剂量是按照体重用药2mg/kg。[6]之后，研究者对包括KEYNOTE-在内的试验数据进行再次分析发现，按体重给药和固定剂量给药，具有相似的药代动力学特征。针对低体重的患者，固定剂量更具有优势，且固定剂量使用方便，最终确定使用mg固定剂量作为标准剂量，后续的临床试验也都采用了mg的固定标准剂量，产品说明书也进行了修改。此后，帕博丽珠单抗还在不断开展临床试验，拓展药品的适应证。年10月，FDA基于KEYNOTE-试验（III期）结果，批准其单药一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期非小细胞肺癌患者。年4月，FDA又根据KEYNOTE-试验（III期）结果进一步扩展了药品适应证，即使对PD-L1相对低表达（≥1%）的晚期非小细胞肺癌患者，帕博丽珠单抗也是一线治疗的合理选择。[6]
IV期临床试验：监测
药品上市前进行的前三期临床试验，是对较小范围、特定群体的病人进行的评估，受试病人是经过严格选择的。上市后，许多不同类型的病人将接受新药治疗。因此，需要在广泛使用条件下，评估新药在“普通人群”中的有效性和安全性。
不同国家对IV期临床试验的定义存在差异。在我国，并不是所有新药都需要完成IV期临床试验。我国《药品注册管理办法》（局令第28号）附件2中指出：属注册分类1和2的化学药品（化学药品注册共分5类），要求进行IV期临床试验，最低病例数（试验组）要求0例。
不良反应监测新药的批准上市，绝不意味着对其安全性评价的终止。药物上市前所进行的临床试验终究是有限的。药品上市后，临床使用过程中发现与药品有关的不良事件，必须及时向药品监督管理部门报告。如果最终查明不良事件的确是由药品引起的，那么药品监督管理部门可能会要求药厂修改说明书，增加警示语或限制药品的使用范围，严重时甚至要撤销其上市许可。
历经磨难的罗格列酮
商品名：文迪雅
制药公司：葛兰素史克
新药上市后，对其有效性和安全性的评估不会停止。在糖尿病领域，著名的“罗格列酮事件”就是一个典型例子。
口服降糖药物罗格列酮于年5月经FDA批准上市，0年在欧洲上市，同年进入中国市场。由于其作用机制独特、疗效理想，很快成为“热销品”。7年，发表在《新英格兰医学杂志》的一篇元分析（metaanalysis）显示，罗格列酮可能会增加心肌梗死发病率和相关疾病死亡率，一时间把罗格列酮推上风口浪尖。[7]
虽然这一分析在统计学方面也受到不少质疑，但FDA仍于2年对罗格列酮采取了销售限制，欧洲药品管理局（EMEA）则基于同样的数据将罗格列酮撤出欧洲市场。但是，围绕罗格列酮安全性的争议并未停止。
2年，罗格列酮全球上市后不久，便启动了一项评估罗格列酮心血管安全性和降糖疗效的临床研究（RosiglitazoneEvaluatedforCardiacOut